Fra håb til skuffelse: FGFR2b-antistof kommer ikke til at ændre 1L-praksis ved avanceret G/GEJ-kræft

ESMO: Tillæg af first-in-class FGFR2b-antistoffet bemarituzumab til kemoterapi ser ikke ud til at have en meningsfuld effekt på den samlede overlevelse (OS) hos patienter med tidligere ubehandlet ikke-resektabel fremskreden kræft i maven (G) eller den gastroesofageale overgang (GEJ). Data fra en tidligere præsenteret interimanalyse viste signifikant effekt, men ved længere tids opfølgning kunne effektgevinsten ikke genfindes. 

Bemarituzumab er afprøvet i fase III-studiet FORTITUDE-101, som præsenterede resultater fra en opfølgende analyse på det tredje Presidential Symposium ved det europæiske onkologiske selskabs årsmøde ESMO 2025 (abstract #LBA10). Lene Bæksgaard, overlæge på Afdeling for Kræftbehandling ved Rigshospitalet, overværede præsentationen af data, og hun var skuffet over at erfare, at effekten af bemarituzumab efter længere tids opfølgning langt fra var overbevisende.

”Ved længere tids opfølgning kan vi se, at effektdata er væsentligt svækkede. Der er ingen betydende forskel på den mediane overlevelse og toårs-overlevelse med og uden bemarituzumab. Det er skuffende,” siger hun. 

”Under gennemgangen af data konkluderedes det, at studiet ikke bliver praksisændrende. Og den konklusion er jeg enig i, desværre. For patienter med fremskreden G- og GEJ-kræft har et stort unmet need – især de patienter, som er Claudin18.2-, PD-L1- og HER2-negative. Så vi havde håbet, at vi med bemarituzumab kunne ændre prognosen for patientgruppen,” siger hun. 

FORTITUDE-101 rapporterede i juni 2025 data fra en planlagt interimanalyse med data cutoff i december 2024. Ved data cutoff for denne analyse var grænserne for OS-effektivitet overskredet, hvorfor interimanalysen kom til at fungere som primæranalyse. De data, der netop er blevet præsenteret på ESMO, stammer fra en opfølgende analyse, som blev gennemført ved data-cutoff i juni 2025. 

Flere forklaringer

I juni i år sendte firmaet bag bemarituzumab, Amgen, en pressemeddelelse ud, hvori det annonceredes, at tillæg af bemarituzumab til kemoterapi (mFOLFOX6) havde vist en statistisk signifikant og klinisk meningsfuld forbedring i OS versus mFOLFOX6 alene. Men blot få måneder senere kunne det kinesiske samarbejdsfirma, Zai Labs, dog meddele, at ”størrelsen på den tidligere observerede OS-fordel var svækket” i de opfølgende data. Hidtil har data fra studiet ikke været tilgængelige, men under ESMO blev sløret så løftet.

I primæranalysen, som blev gennemført ved en medianopfølgning på 11,8 måneder var den mediane OS 17,9 måneder i bemarituzumab-armen versus 12,5 måneder i kontrolarmen (HR=0,61; 95% CI 0,43-0,86; P=0,005) hos FGFR2b ≥10% 2+/3+ -patienter. I den opfølgende analyse med medianopfølgning på 19,4 måneder var median OS 14,5 måneder i bemarituzumab-armen versus 13,2 måneder i kontrolarmen (HR=0,82; 95% CI 0,62-1,08). 

Lene Bæksgaard vurderer, at den meget korte mediane opfølgningsperiode – og de dermed umodne data – i primæranalysen delvist kan forklare forskellen i HR for OS i de to analyser.

”Biologisk heterogenicitet har formentlig en betydning for den reducerede effekt, muligvis er det valgte cut-point for FGFR2b-positivitet ikke det optimale. Selvom studiet formelt viser signifikant effekt i den primære analyse, er den opfølgende, deskriptive analyse skuffende," siger Lene Bæksgaard. 

Dosisintensitet af kemoterapi i studiet og behandling efter progression så ud til at være ens i de to arme.

Svære synspåvirkninger

Bivirkningsprofilen ved bemarituzumab bidrager ifølge Lene Bæksgaard muligvis også til den svækkede effekt efter længere tids opfølgning. Rigshospitalet har selv inkluderet patienter i FORTITUDE-101, og her var erfaringen også, at antistoffet var associeret med primært okulær toksicitet.

”Flere af patienterne fik svær påvirkning af hornhinden med svækkelse af synet til følge. Øjengenerne lader til at være reversible, men påvirker patienternes livskvalitet meget i forløbet. I FORTITUDE-101 afbrød 24 procent af patienterne behandlingen med bemarituzumab, primært grundet okulær toksicitet. Det kan også have medvirket til at svække effekten,” siger Lene Bæksgaard. 

Incidensen af grad ≥3 bivirkninger ved behandling (TEAEs) var højere i bemarituzumab-armen (89,5 procent) end i kontrolarmen (78,7 procent). Forskellen i TEAEs var især drevet af hornhinde-relaterede bivirkninger. Andelen af behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAEs) var også højest i bemarituzumab-armen (60,0 procent versus 18,4 procent).

Håbet lever stadig

Ifølge Lene Bæksgaard dømmer de nyeste resultater fra FORTITUDE-101 umiddelbart behandling med bemarituzumab plus mFOLFOX6 ude. Men FGFR2b som target er stadig interessant, og flere data afventes.   

”Kræft i mave og spiserør er, som sagt, meget heterogene sygdomme, og heterogeneciteten betyder typisk, at vi ikke kan komme sygdommene til livs ved blot at ramme ét target. Vi skal kombinere og ramme flere targets for at opnå bedre effekt. Det er samme tankegang, som har vist sig effektiv hos de HER2-positive patienter. Med det in mente synes jeg, at det bliver spændende at få data fra FORTITUDE-102,” siger Lene Bæksgaard.

FORTITUDE-101 følges netop op af fase Ib/III-studiet FORTITUDE-102, der undersøger bemarituzumab i kombination med mFOLFOX6 og Opdivo (nivolumab) versus mFOLFOX6 plus nivolumab hos patienter med tidligere ubehandlet avanceret G/GEJ-kræft med FGFR2b >10% 2+/3+ -tumorer. 

”Det bliver spændende at se, om inkorporering af en immuncheckpoint-hæmmer og bedre håndtering af bivirkninger i en større gruppe af patienter med IHC 2+/3+ >10% kan forbedre resultaterne. Herudover er der studier på vej med blandt andet FGFR2b-rettede ADC’er og bispecifikke antistoffer. Vi afventer således stadig, om bemarituzumab får en rolle at spille i behandlingen af patienter med adenokarcinom i G eller GEJ. Uanset er FGFR2b et interessant target, og der er flere andre stoffer på vej,” siger Lene Bæksgaard. 

Mere om studiet

FORTITUDE-101 har inkluderet 547 patienter (medianalder 62 år) med ikke-resektabel, lokalavanceret eller metastatisk G/GEJ-kræft, som ikke var HER2-positive, og havde et overudtryk af proteinreceptoren FGFR2b. Patienterne blev randomiseret 1:1 til bemarituzumab (15 mg/kg Q2W plus 7,5 mg/kg i serie 1 på dag 8) plus mFOLFOX6 (n=274) eller matchende placebo plus mFOLFOX6 (n=273). Andelen af patienter med FGFR2b ≥10% 2+/3+ var 58 procent i bemarituzumab-armen, mens den var 60 procent i kontrolarmen.

Undervejs blev studiets design ændret, så det primære endepunkt blev OS i gruppen med IHC 2+/3+ >10%. Sekundære endepunkter inkluderede progressionsfri overlevelse (PFS), objektiv responsrate (ORR) i patienter med FGFR2b ≥10% 2+/3+ samt sikkerhed.