Ny ADC forbedrer overlevelsen ved mavekræft – men studiedesignet møder kritik

ESMO: Det CLDN18.2-rettede antistof-lægemiddelkonjugat (ADC) sonesitatug vedotin forbedrede overlevelsen ved fremskreden mavekræft, men studiet efterlader væsentlige spørgsmål, mener professor og overlæge Morten Ladekarl.

Fase III-studiet CLARITY-Gastric01 var udvalgt som et af fire studier, der blev præsenteret på det andet Presidential Symposium ved det europæiske onkologiske årsmøde ESMO 2026 (abstract #LBA7).

Til stede i salen var professor og overlæge Morten Ladekarl, som er specialiseret i kræft i det øvre fordøjelsessystem på Aalborg Universitetshospital.

”Studiet er et proof of concept for et stof, som er virkningsfuldt og måske vil overhale nogle af de behandlinger, vi har i dag. Jeg håber, at vi får adgang til behandlingen til den lille gruppe af patienter, som når til tredjelinjebehandling og mangler en effektiv behandlingsmulighed,” siger han.

Men Morten Ladekarl er også kritisk over for måden, studiet var designet på.

”Man inkluderer en meget heterogen patientgruppe, hvor inklusionskriteriet er, at patienterne skal have modtaget mindst én tidligere behandlingslinje med kemoterapi. Men samtidig vælger man et primært endepunkt, der undersøger samlet overlevelse i en subgruppe, som har fået mindst to tidligere behandlingslinjer.”

”Det er meget ukonventionelt. Det betyder, at man kan sætte store spørgsmålstegn ved forfatternes konklusion om, at behandlingen kan bruges efter kun én tidligere behandlingslinje,” siger Morten Ladekarl.

Markant effekt sent i sygdomsforløbet

CLARITY-Gastric01 inkluderede patienter med inoperabel, lokalt avanceret eller metastatisk kræft i mavesækken, i den gastroøsofageale overgang eller adenokarcinom i spiserøret, hvor mindst 25 procent af tumorcellerne udtrykte CLDN18.2. Deltagerne skulle være progredieret efter mindst én behandling.

Studiet inkluderede i alt 594 patienter, hvoraf 532 indgik i sammenligningen mellem sonesitatug vedotin 2,2 mg/kg (n=267) og investigators valg af behandling (n=265). Sonesitatug vedotin er et eksperimentelt ADC rettet mod CLDN18.2. 

I anden linje bestod kontrolbehandlingen af ramucirumab plus paclitaxel, paclitaxel eller docetaxel. I tredje eller senere linjer bestod kontrolbehandlingen af irinotecan, trifluridin/tipiracil eller apatinib, sidstnævnte kun i Kina.

Studiet havde to primære endepunkter: samlet overlevelse (OS) hos patienter behandlet i tredje linje eller senere samt progressionsfri overlevelse (PFS) i den samlede population. Det vigtigste sekundære endepunkt var OS i den samlede population.

Ved data cut-off 31. maj 2026 var den mediane opfølgningstid 8,6 måneder.

Blandt 355 patienter, der blev behandlet i tredje linje eller senere, var median OS 10 måneder med sonesitatug vedotin mod 5 måneder i kontrolgruppen (hazard ratio, HR 0,47; 95% CI: 0,36-0,62; p<0,001).

Derimod opfyldte studiet ikke det primære PFS-endepunkt i den samlede population. Median PFS var 4,2 måneder med sonesitatug vedotin mod 3,8 måneder med kontrolbehandling (HR 0,77; 95% CI: 0,62-0,96; p=0,053).

I den samlede population – som altså også inkluderede patienter behandlet i anden linje – var median OS 10,6 måneder med sonesitatug vedotin mod 6,4 måneder med kontrolbehandling (HR 0,58; 95% CI: 0,47-0,73; p<0,001).

Tvivl om anden linje

Morten Ladekarl er især kritisk over for valget om at analysere overlevelsen i den samlede, meget heterogene population.

Han påpeger, at overlevelsesgevinsten i den samlede population i høj grad er drevet af effekten i tredje og senere behandlingslinjer, hvor kontrolbehandlingen er meget ineffektiv. I tredje eller senere linjer var HR for OS som bekendt 0,47.

Men ser man isoleret på de patienter, som fik sonesitatug vedotin i anden linje, var overlevelsesgevinsten derimod ikke statistisk signifikant (HR 0,88, 95% CI: 0,60-1,30). Det viser en subgruppeanalyse af studiet. Kun 177 af de i alt 532 randomiserede patienter fik behandling i anden linje.

”Når man vælger et OS-endepunkt, hvor man slår grupperne sammen, så fremstår det, som om hele populationen har effekt af behandlingen. Men i virkeligheden er effekten drevet af patienter, som er behandlet i tredje eller senere linjer, for hvem kontrolbehandlingen har meget beskeden effekt,” siger Morten Ladekarl.

Onkologisk Tidsskrift: Hvad skulle man have gjort i stedet?

”Man skulle have valgt én bestemt behandlingslinje og sammenlignet med den relevante komparator dér – enten et rent andenlinjestudie eller et rent tredjelinjestudie. Nu sidder vi tilbage med en usikkerhed om, hvorvidt behandlingen er bedre end det, vi bruger som standard i anden linje,” siger Morten Ladekarl.

På trods af forbeholdene over for studiedesignet forventer Morten Ladekarl, at sonesitatug vedotin vil blive godkendt til behandling i tredje eller senere linjer. I en dansk kontekst er det dog en meget lille patientgruppe.

”Der er desværre ikke ret mange patienter, der når frem til tredje linje, og endnu færre, som kan tåle yderligere behandling. Desuden tyder data på, ligesom ved behandling med antistoffet zolbetuximab, at CLDN18.2-rettet behandling fortrinsvis virker hos patienter med kræft i mavesækken, som i Danmark er en relativt sjælden sygdom,” siger Morten Ladekarl.

Gastrointestinale bivirkninger

I studiet opstod der behandlingsrelaterede bivirkninger af grad ≥3 hos 36,4 procent af patienterne med sonesitatug vedotin mod 44,8 procent i kontrolgruppen.

Gastrointestinale bivirkninger af grad ≥3 var hyppigere med sonesitatug vedotin og forekom hos 11,1 procent mod 6,3 procent. Hæmatologiske bivirkninger af grad ≥3 forekom hos henholdsvis 7,7 og 15,9 procent.

”Stoffet ser ud til at give en del gastrointestinale bivirkninger. Det er en særlig udfordring hos patienter med mavekræft, hvis de kaster op, får diarré og taber sig yderligere,” siger Morten Ladekarl.

Behandlingsrelaterede bivirkninger førte til permanent behandlingsophør hos 3,1 procent med sonesitatug vedotin mod 4,4 procent i kontrolgruppen. Der var tre behandlingsrelaterede dødsfald i sonesitatug vedotin-gruppen og to i kontrolgruppen.

Flere CLDN18.2-rettede ADC'er

CLARITY-Gastric01 er ikke det eneste studie med et CLDN18.2-rettet ADC på ESMO 2026. Der blev også præsenteret data fra fase III-studiet G-HOPE-001, som blev udført i Japan og Kina.

Studiet inkluderede patienter med avanceret mavekræft eller kræft i den gastroøsofageale overgang, som havde modtaget to til fire tidligere behandlingslinjer. De blev behandlet med det eksperimentelle ADC arcotatug tavatecan eller investigators valg af behandling. Patienterne havde CLDN18.2-positive tumorer med farvningsintensitet ≥2+ i mindst 75 procent af tumorcellerne.

Ved den anden præspecificerede interimanalyse indgik 460 patienter i OS-analysen. Her var median OS 10,2 måneder med arcotatug tavatecan mod 6,9 måneder med investigators valg af behandling (HR 0,57; 95% CI 0,45-0,73; p<0,0001).

Median PFS vurderet ved uafhængig radiologisk vurdering var 7,1 mod 3,1 måneder (HR 0,45; 95% CI 0,35-0,58), mens den objektive responsrate var 37,4 procent mod 7,7 procent.