Tre store prostata-nyheder fra ESMO: Øjenåbnende resultater og nye muligheder

ESMO: ADT og stråleterapi kan ikke stå alene som behandling mod prostatakræft, hvilket ellers stadig tilbydes i Danmark. Østrogen har alligevel et væsentligt behandlingspotentiale, men det har metformin til gengæld ikke. Det demonstrerede tre udvalgte prostatakræft-præsentationer på ESMO 2024, som professor og overlæge Andreas Røder overværede.

Det første fase III-studie blev præsenteret på en mini-oral-session om prostatakræft, mandag den 16. September om formiddagen (abstract #LBA68).    

Studiet ARANOTE viser, at androgen deprivationsterapi (ADT) som monoterapi ikke kan hamle op ADT plus en tillægsbehandling med en New Hormonal Agent (NHA), også kaldet en androgen receptor pathway inhibitor (ARPi).    

Den samlede evidens er entydig og bør føre til tydelige anbefalinger i alle guidelines, mener Andreas Røder, professor på Københavns Universitet og overlæge og leder af Copenhagen Prostate Cancer Center.    

“Der er nu så overvældende beviser for, at ADT ikke kan stå alene, at det bør stå klart for alle, at ADT+NHA er standard of care for alle patienter, der diagnosticeres med metastatisk prostatakræft uanset volumen af sygdom,” siger Andreas Røder.    

“Vi ved, at der i Danmark er steder, hvor ADT fortsat bruges alene i kombination med stråleterapi ved diagnose af lavvolumen sygdom. Men vi må kraftigt opfordre til, at denne praksis stoppes, og at der i guidelines straks advokeres for, at ADT ikke skal anvendes som monoterapi, uanset hvad man ellers måtte tilbyde patienterne af supplerende behandling.”  

Markant mindre risiko for progression  

ARANOTE inkluderede 669 patienter med mHSPC, der blev randomiseret 2:1 til at modtage enten darolutamid (DARO) 600 mg to gange dagligt eller placebo, begge i kombination med ADT.        

Her viste ARANOTE-resultatet, at DARO + ADT signifikant forbedrede rPFS sammenlignet med PBO + ADT (hazard ratio (HR) på 0,54; 95% CI, 0,41–0,71; P<0,0001).        

Der blev observeret en positiv tendens for overlevelse (OS) med en HR på 0,81 (95% CI, 0,59–1,12)            

2. Østrogen virker alligevel  

Det næste fase III-studie (abstract #LBA69), der blev præsenteret på prostata-sessionen, rokker ved forståelsen af østrogens behandlingspotentiale ved prostatakræft, mener Andreas Rødder.    

“Det er et virkelig spændende studie, som udfordrer vores opfattelse af, at østrogen som hormonbehandling ved prostatakræft skulle være farligt. Vi skal huske, at østrogen-behandling af hunde med prostatakræft førte til en nobelpris og skabte hele grundlaget for, at kastrationsbehandling blev standard-of-care til behandling af avanceret prostatakræft,” siger han og fortsætter:  

”Men østrogenbehandling fik et dårligt ry, da usikre epidemiologiske studier antydede en øget risiko for kardiovaskulær sygdom. Men studiet her er et bevis for, at kliniske studier har en væsentlig større værdi end epidemiologi.”    

Studiet demonstrerer, at behandling med transdermalt østrogen (tE2) er non-inferiort i forhold til standardbehandlingen med luteiniserende hormonfrigørende hormonagonister (LHRHa) hos mænd med ikke-metastatisk (M0) prostatakræft.      

Studiet omfattede 1.360 mænd med histologisk bekræftet nyopdaget højrisiko ikke-metastatisk prostatakræft eller med tilbagefald.    

Deltagerne blev randomiseret til enten standard LHRHa-behandling eller tE2-plastre (100 mcg/24h) skiftet to gange ugentligt i minimum to år. Stråleterapi og docetaxel var tilladt som en del af behandlingsregimet.      

Resultaterne viste en 3-årig metastasefri overlevelse (MFS) på 86 procent i LHRHa-gruppen og 87 procent i tE2-gruppen. HR for MFS var 0,96 (95% CI 0,81-1,14) til fordel for tE2, hvilket opfylder kriterierne for non-inferioritet. Den samlede overlevelse (OS) var også til fordel for tE2 med en HR på 0,89 (95% CI 0,74-1,07).      

“Det er en potentielt block-buster, at vi nu har flere forskellige muligheder for hormonbehandling, sågar uden at patienterne skal stikke med medicin, idet østrogen leveres via et plaster to gange ugentligt. Vi afventer med spænding de endelige resultater, således at behandlingen kan indskrives i danske guidelines,” siger Andreas Røder.  

Forbedret bivirkningsprofil    

Både prostatakræftrelaterede dødsfald, kardiovaskulære dødsfald og dødsfald som følge af sekundære maligniteter var ens mellem de to grupper. Kastrationsraten (defineret som testosteronniveauer ≤1,7 nmol/L over et år) var 85 procent i begge behandlingsarme.  

Behandlingen med tE2 resulterede i en anderledes bivirkningsprofil. Forekomsten af gynækomasti var højere i tE2-gruppen (85 procent mod 42 procent i LHRHa-gruppen), mens hyppigheden af hedeture var markant lavere (44 procent mod 89 procent).    

“Indtil videre har forfatterne begrænset publikationen af resultater til patienter uden metastatisk sygdom, men studiet indeholder også data på patienter med metastatisk sygdom og derfor afventes disse med spænding, således at vi kan få et fuldt overblik over mulighederne med østrogen,” siger Andreas Røder.  

3. Metformin holder ikke sit løfte  

Desværre viste fase III-studiet STAMPEDE (abstract #LBA70), at diabeteslægemidlet metformin ikke forbedrede overlevelsen signifikant, men alligevel var resultatet spændende, mener Andreas Røder.  “Mænd med prostatakræft har i epidemiologiske studier en mulig forbedret overlevelse på metforminbehandling. Det modbevises dog umiddelbart i nærværende studie. Men omvendt finder man en markant reduktion i risiko for udvikling af metabolisk syndrom. Det er en virkelig spændende observation,” siger han.  

Patienter med prostatakræft er i risiko for at udvikle metabolisk syndrom som konsekvens af den intensive hormonbehandling. Det dækker eksempelvis over diabetes, forhøjet blodtryk og kardiovaskulære sygdomme.  

“Det er et særligt spændende fund, da få patienter i dette studie blev udsat for ‘moderne’ behandling med ADT+NHA, som forventes at gøre metabolisk syndrom endnu værre. Derfor åbner der sig en ny verden med dette studie, hvor vi får en klar fornemmelse af, at der er noget at hente ved at være på forkant med disse patienter, hvad angår metabolisk syndrom,” siger Andreas Røder og fortsætter:  

“Teoretisk åbner det en mulighed for at interessere os endnu mere for andre mere effektive stoffer til at kontrollere de metaboliske ændringer, for eksempel om patienter kan have gavn af at opstarte GLP-1-hæmmere ved start af hormonbehandling. Vi skal have fokus på at studere de kollaterale bivirkninger til behandling, som kommer nu, hvor vi markant kan øge overlevelsen for mænd, der diagnosticeres med dødelig prostatakræft. Studiet her er proof-of-concept, der viser, at den rejse kun lige er begyndt,” siger Andreas Røder.  

Mulig fordel hos højvolumen patienter  

STAMPEDE-studiet har undersøgt effekten af at tilføje metformin til standardbehandlingen med ADT hos patienter med metastatisk hormonsensitiv prostatakræft (mHSPC).  

I studiet blev 1.874 mænd med mHSPC, der ikke havde fået konstateret diabetes, randomiseret til enten standardbehandling (SOC) eller SOC kombineret med metformin. SOC inkluderede ADT med mulighed for tillæg af stråleterapi, docetaxel eller ARPI. Patienterne blev fulgt op over en medianperiode på 60 måneder.  

Resultaterne viste, at tilføjelsen af metformin ikke førte til en signifikant forbedring i den samlede overlevelse. HR for overlevelse mellem grupperne var 0,91 (95% konfidensinterval 0,80-1,03), hvilket ikke opfyldte det statistiske kriterium for signifikans. Den mediane overlevelse var 63 måneder i SOC-gruppen og 69 måneder i gruppen, der modtog metformin.  

Selvom OS ikke blev forbedret, viste subgruppeanalyser en potentiel fordel ved metformin hos patienter med højvolumen sygdom ifølge CHAARTED-definitionen. I denne gruppe var HR for overlevelse 0,79 (95% CI 0,66-0,93), hvilket tyder på en mulig overlevelsesfordel. Denne effekt blev ikke observeret hos patienter med lavvolumen sygdom.