Adjuverende Tecentriq imponerer mod tyktarmskræft – men overlæge ser neoadjuverende immunterapi som fremtiden

ASCO: Tillæg af Tecentriq (atezolizumab) til adjuverende kemoterapi halverer risikoen for tilbagefald eller død sammenlignet med kemoterapi alene hos patienter med stadium III tyktarmskræft med defekt mismatch-repair (dMMR). Det vil ændre praksis, mener overlæge Camilla Qvortrup, som dog har mere fidus til neoadjuverende immunterapi.

I dag får patienter med dMMR tyktarmskræft i stadium III adjuverende behandling med oxaliplatin-baseret kombinations-kemoterapi efter operation. Men det kan ændre sig med offentliggørelsen af resultaterne af fase III-studiet ATOMIC, som blev præsenteret på de amerikanske onkologers årsmøde ASCO 2025 (abstract #LBA1).

ATOMIC inkluderede 712 patienter over 12 år, der havde gennemgået kirurgisk resektion af dMMR tyktarms-adenokarcinom i stadium III. Patienterne blev randomiseret 1:1 til enten kemoterapi-regimet mFOLFOX6 (5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin) alene i seks måneder eller i kombination med atezolizumab (840 mg intravenøst hver anden uge) i seks måneder, efterfulgt af atezolizumab monoterapi i seks måneder.

Ved en median opfølgningstid på 37,2 måneder var den treårige sygdomsfri overlevelsesrate markant højere i gruppen, der modtog atezolizumab plus mFOLFOX6 (86,4 procent; 95 % CI, 81,8-89,9) sammenlignet med mFOLFOX6 alene (76,6 procent; 95 % CI, 71,3-81,0). Det svarer til, at tillæg af atezolizumab halverede risikoen for tilbagefald eller død (HR 0,50 (95 % CI, 0,35-0,72; p<0,0001)).

”Hvis man ser isoleret på studiet, så er det et meget velgennemført studie med imponerende resultater, Jeg håber, at det vil blive vurderet af Medicinrådet, så det kan blive en mulighed for danske patienter. Men der er også en række forhold, vi bør diskutere,” siger Camilla Qvortrup, formand for DMCG.dk (Danske Multidisciplinære Cancer Grupper) og overlæge på Rigshospitalets Afdeling for Kræftbehandling.

Neoadjuverende immunterapi på vej

For selvom adjuverende atezolizumab plus FOLFOX ligner en ny standardbehandling til patientgruppen, så er der også helt andre behandlingsstrategier i støbeskeen. I de senere år har studier nemlig indikeret, at meget kortvarig behandling med neoadjuverende immunterapi kan være fremtiden for patienter med resektabel dMMR tyktarmskræft.

I NICHE-2, som blev præsenteret på den europæiske kræftkongres ESMO i september 2022 og samtidig udgivet i New England Journal of Medicine, blev 112 patienter med lokalavanceret dMMR tyktarmskræft behandlet med én dosis Yervoy (ipilimumab) (1mg/kg) og to doser Opdivo (nivolumab) (3mg/kg). Det medførte en patologisk komplet respons rate (pCR) på hele 68 procent. To år senere viste en analyse af NICHE 2, at den sygdomsfri overlevelsesrate efter tre år var 100 procent. 

Konceptet med at give en kort omgang immunterapi inden operation inspirerede danske forskere, anført af Camilla Qvortrup, til at iværksætte RESET-C-studiet, hvor patienter med stadium I-III dMMR tyktarmskræft får en enkelt dosis Keytruda (pembrolizumab) før operation. Samtlige deltagere opereres uanset respons på immunterapi. 

Studiet er ikke publiceret endnu, men præliminære data på 85 patienter viser, at 46 procent har opnået pCR på blot en enkelt dosis pembrolizumab. Forskergruppen vil nu iværksætte en ny protokol, RESET-C2, hvor patienter, der har opnået pCR på behandling med immunterapi, vil blive anbefalet en organbevarende watch-and-wait strategi.

”Det elegante ved neoadjuverende behandling er, at vi potentielt kan deeskalere den kirurgiske behandling. Hvis vi i fremtiden kan forudsige, hvem der opnår komplet respons, hvilket vi arbejder på nu, så er der nogle patienter, som kan tilbydes en mindre operation eller helt undgå operation,” siger Camilla Qvortrup.

Erfaring fra malignt melanom

Der er endnu ingen studier, som sammenligner neoadjuverende immunterapi med adjuverende immunterapi eller kemoterapi til behandling af resektabel tyktarmskræft. Men Camilla Qvortrup har en forventning om, at neoadjuverende immunterapi bliver fremtiden.

”Vi ved fra præklinisk forskning, men også fra andre sygdomsgrupper – herunder malignt melanom, som er længere fremme med immunterapi – at neoadjuverende immunterapi virker bedre end adjuverende,” siger hun og henviser til NADINA-studiet, som blev præsenteret på det europæiske onkologers årsmøde ESMO i 2024.

I NADINA blev 423 patienter med operabel makroskopisk stadium III melanom randomiseret til enten to serier neoadjuverende ipilimumab og nivolumab efterfulgt af lymfeknudedissektion, eller lymfeknudedissektion efterfulgt af 12 serier adjuverende nivolumab. Det primære endepunkt var eventfri overlevelse (EFS), defineret som tid til progression, tilbagefald eller død grundet melanom eller behandling.

Ved en median opfølgningstid på 9,9 måneder var der signifikant færre hændelser i den neoadjuverende arm sammenlignet med den adjuverende arm (28 versus 72 hændelser). Hazard ratio (HR) var 0,32 (99,9% CI 0,15-0,66, p<0,0001), og 12-måneders EFS-rater var henholdsvis 83,7 procent (99,9% CI 73,8-94,8) og 57,2 procent (99,9% CI 45,1-72,6).

Godkendelseskriterier til diskussion

Der går dog flere år, før tarmkræftonkologerne vil kunne tage neoadjuverende immunterapi i brug som standardbehandling, forventer Camilla Qvortrup. Hun mener, der er behov for en diskussion om, hvorvidt der er behov for randomiserede data, før en behandling kan indføres som standard.

”Vi skal have en diskussion i fagmiljøerne og med godkendelsesmyndighederne om, hvad der skal til, før noget kan tages i brug som standardbehandling. Er det nok med flere ikke-randomiserede fase II-studier, som alle viser imponerende respons? Eller skal vi have randomiserede studier?” spørger Camilla Qvortrup.

”Hvis resultaterne er meget entydige og kan reproduceres, så synes jeg, vi skal have en diskussion om, hvorvidt en anbefaling om brug som standardbehandling kan godkendes på andre kriterier.”