Lungekræftpatienterne fortjener langt mere opmærksomhed

- først med nyheder om medicin

Om os | Om nyhedsbrevene | Annoncer | Betingelser

Succes med RAS-hæmmer giver håb om en ny kategori af kræftbehandlinger

Denne artikel er fra magasinet om Årets onkologiske highlights. Læs hele magasinet her.

Man har forsøgt i årtier, og nu er det endelig lykkes at udvikle en hæmmer målrettet den mest udbredte af de kræftdrivende RAS-mutationer, K-RAS. 2020 blev året hvor potentialet foldede sig ud for alvor.

I 1980-90’erne fremstod RAS-mutationer, særligt KRAS-mutationen, som den hellige gral. Et attraktivt mål at sigte mod for industrien, da RAS-mutationer findes i 20-30 procent af alle tumorer, og de er forbundet med en aggressiv kræftform, der ikke tager godt imod standardbehandling. Det viste sig dog svært at lave et lægemiddel med potentialet til at hæmme RAS-mutationer og samtidig være tåleligt for mennesker. Der opstod i stedet en udbredt holdning blandt farmaceuter i industrien, at man ikke vidste nok om RAS-mutationer til at lave et effektivt målrettet lægemiddel hertil.

I starten af 2010’erne begyndte der dog at ske fremskridt, og i 2016 blev flere lægemidler, målrettet RAS-mutationer, offentliggjort.

I år fik vi så for første gang en forsmag på deres potentiale. Det skete på den europæiske kræftkongres, ESMO 2020, hvor fase I-studiet, CodeBreak100, blev præsenteret. Forskerne afprøvede den nye KRAS-hæmmer sotorasib (AMBG510) på forbehandlede kræftpatienter med henholdsvis ikke-småcellet lungekræft, tarmkræft og andre kræftformer i et avanceret sygdomsstadie. Alle forsøgsdeltagere havde KRAS-mutationen p.G12C.

Resultaterne er sidenhen udgivet i The New England Journal of Medicine, og de viser, at sotorasib er relativt tålelig med få alvorlige hændelser.

Markant objektiv respons

En subgruppeanalyse af personerne med ikke-småcellet lungekræft viste også, at knap en tredjedel opnåede objektiv respons, hvilket må siges at være opmuntrende, da det er patienter med fremskreden sygdom, som tidligere har modtaget flere behandlingslinjer.

Der indgik i alt 59 patienter med ikke-småcellet lungekræft, og de blev behandlet med sotorasib i en median periode på 11,7 måneder. 44 patienter (74,6 procent) havde allerede modtaget to eller flere behandlingslinjer, før de fik sotorasib, og 30 patienter (50,8 procent) havde modtaget tre eller flere behandlingslinjer, før de fik sotorasib. Resultatet viste, at 32,2 procent af den samlede gruppe – det vil sige 19 patienter – med ikke-småcellet lungekræft opnåede objektiv (delvis) respons på behandlingen. Derudover havde over halvdelen stabil sygdom med en sygdomskontrolrate på 88,1 procent og en median progressionsfri overlevelse på 6,3 måneder.

Resultaterne er spændende og opmuntrende for de patienter, der kan have gavn af behandlingen, hvis resultaterne altså kan repliceres i et større studie, siger Morten Ladekarl, dr. med. og klinisk professor i onkologi ved Aalborg Universitet.

”Man har forsøgt at finde en måde at hæmme effekten af KRAS-mutationer de seneste 30 år uden held. Resultaterne fra dette studie ser dog lovende ud, og det bliver spændende at se, om de kan repliceres i et større studie,” siger Morten Ladekarl. Han har ikke selv bidraget til studiet.

Resultaterne fra fase I-studiet kan repliceres, ifølge firmaet bag sotorasib, Amgen. De meldte i oktober, at resultaterne fra fase II-studiet allerede er på plads, og de er positive og flugter med resultaterne fra CodeBreak100. De nye fase II-resultater vil blive præsenteret på den internationale lungekræftkongres, World Conference on Lunge Cancer (WCLC), der ifølge planen finder sted som virtuel kongres i slutningen af januar 2021. Et fase III-studie er desuden undervejs, melder selskabet.

Hvad med andre kræftformer?

Principielt rummer sotorasib potentiale for den bredere onkologi, da sotorasib er målrettet KRAS-mutationen p.12C, der er den mest udbredte RAS-mutation. Mutationen findes dog i særdeleshed i lungekræft- og tarmkræfttumorer og er forholdsvis sjælden i andre kræftformer. KRAS-mutationen p.G12C findes i omkring 13 procent af patienter med ikke-småcellet lungekræft og 1 til 2 procent af patienter med tarmkræft og andre kræftformer.

”Den særlige KRAS-mutation er sjælden hos patienter med andre kræftformer, men driver kræften hos de patienter, der har dem. Hvis man kan hæmme den, er det godt nyt, men man må indstille sig på, at bortset fra ved lungekræft, er det få procent, der kan få gavn af behandlingen,” siger Morten Ladekarl.

Et hav af RAS-mutationer

RAS er en familie af beslægtede proteiner, der udtrykkes i alle dyrecellelinjer og organer. Når RAS er 'tændt' af indkommende signaler, tænder den derefter andre proteiner, som i sidste ende tænder gener involveret i cellevækst, differentiering og overlevelse. Mutationer i RAS-gener kan føre til produktion af permanent aktiverede RAS-proteiner. Som et resultat kan dette forårsage utilsigtet og overaktiv signalering inde i cellen, selv i fravær af indgående signaler.

Fordi disse signaler resulterer i cellevækst og deling, kan overaktiv RAS-signalering i sidste ende føre til kræft. HRAS, KRAS og NRAS er de mest almindelige onkogener i human kræft; mutationer, der permanent aktiverer RAS, findes i 20 til 25 procent af alle humane tumorer og op til 90 procent i visse typer kræft (for eksempel kræft i bugspytkirtlen). Af denne grund undersøges RAS-hæmmere som en behandling mod kræft og andre sygdomme med RAS-overekspression.

God sikkerhedsprofil og umiddelbar behandlingseffekt

CodeBreak100s primære endepunkt var sikkerhed ved behandlingen, og de sekundære endepunkter inkluderede objektiv responsrate, sygdomskontrolrate, responsvarighed og progressionsfri overlevelse.

Resultaterne viste, at behandlingen med sotorasib er sikker og har betydelig effekt i gruppen af patienter med ikke-småcellet lungekræft målt ud fra sygdomskontrolrate og objektiv responsrate.

Sikkerhedsanalysen afslørede ingen dosisbegrænsende toksicitet eller dødelige behandlingsrelaterede bivirkninger; fem (8,5 procent) patienter seponerede på grund af bivirkninger.

Resultater vedrørende de sekundære endepunkter ved en median opfølgning på 11,7 måneder (interval, 4,8 til 21,2) viste, at:

  • Den objektive responsrate for den samlede population med lungekræft var 32,2 procent (95% CI 20,6-45,6).
  • Den mediane responsvarighed var 10,9 måneder (interval, 1,1+ til 13,6). 10 ud af 19 responderende patienter havde stadig respons ved data-cutoff. Sygdomskontrolrate var 88,1 procent (95% Cl 77,1-95,1).
  • Fem patienter (8,5 procent) havde progressiv sygdom.
  • Blandt 34 patienter behandlet med 960 mg dagligt var objektiv responsrate og sygdomskontrolrate henholdsvis 35,3 procent og 91,2 procent.
  • Median progressionsfri overlevelse for alle 59 patienter var 6,3 (interval, 0,0+ til 14,9) måneder. Ved data-cutoff havde 14 patienter (23,7 procent) stadig ingen sygdomsprogression, mens 26 (44,1 procent) var døde.

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

MS Tidsskrift

Diagnostisk Tidsskrift