Regeringens nærhospitaler bliver kulissebyer

- først med nyheder om medicin

Om os | Om nyhedsbrevene | Annoncer | Betingelser

Forskere: Skift efter få dage, hvis steroid ikke virker mod immunterapi-relateret myocarditis

Allerede efter få dage bør man bør skifte over til non-steroid immunsupprimerende behandling, såsom alemtuzumab eller abatacept, hvis steroidbehandling ikke er tilstrækkelig mod immun-checkpoint-hæmmer-(ICI)-induceret betændelse i hjertemusklen - myocarditis. 

Det vurderer danske forskere på baggrund af deres nye studie publiceret i tidsskriftet Cardio-Oncology. Dog øger det immunsupprimerende lægemiddel infliximab umiddelbart risikoen for død af kardiovaskulære årsager og bør derfor undgås, konkluderer det danske forskerhold. De skriver: 

”Højdosis prednisolon, alemtuzumab eller abatacept er alle mulige behandlingsmuligheder for ICI-induceret myocarditis, hvorimod infliximab øger risikoen for død af kardiovaskulære årsager og bør undgås.”

Det danske forskerhold bag det nye studie har gennemgået den bedst-tilgængelige evidens på området, som er case-rapporter, og de finder en række ting, man bør være opmærksom på, der i øjeblikket ikke er nævnt i de nuværende internationale retningslinjer, som de er formuleret af den amerikanske kræftorganisation ASCO.

Førsteforfatteren til studiet uddyber over email, hvordan behandlingen af myocarditis bl.a. kan guides af biopsier.

"Et vigtigt fund i vores studie er, at man kan lade behandlingen af ICI-induceret myocarditis blive guidet af det histopatologiske fund i myokardiebiopsierne,” skriver Emma Matzen, der er førsteforfatter til det nye studie. Hun er reservelæge på Aarhus Universitetshospital.

”Patologisk set er ICI-induceret myocarditis identisk med lymfocytær myocarditis, hvor der ses infiltration i myokardiet primært med T-lymfocytter. Immunsuppressive lægemidler, der hæmmer T-lymfocytter, kan derfor være oplagte behandlinger for ICI-induceret myocarditis baseret på histopatologien for lymfocytær myocarditis og set ud fra et immunologisk synspunkt.”

Dødelig bivirkning

Myocarditis er en sjælden bivirkning ved checkpoint-hæmmere med en incidens på cirka 1,1 procent. Og den danske gennemgang af case-rapporter peger på en gennemsnitlig dødelighed på 48 procent. Når man kigger på de enkelte typer af behandlinger isoleret, varierer dødeligheden.

  • Patienter behandlet med højdosis steroidbehandling f.eks. prednisolon har en dødelighed på 55 procent.
  • Patienter behandlet med de non-steroide immunsupprimerende midler, alemtuzumab eller abatacept, har en dødelighed på 43 procent.

For sidstnævnte gruppe er de fleste blevet behandlet med steroid som udgangspunkt, men behandlende læge har på et tidspunkt skiftet over til anden immunsupprimerende behandling, viser gennemgangen.

Skift til non-steroid behandling efter tre dage

ASCO’s retningslinjer giver ikke en klar anbefaling til, hvornår man bør skifte over til andre immunsupprimerende behandlinger, hvis steroid ikke virker. Det har det danske forskerhold dog forsøgt at vurdere ud fra evidensen.

”Vi har forsøgt at sætte nogle dage på, og det er vores vurdering, at man efter tre dage bør skifte til anden immunsupprimerende behandling, hvis der ikke er tilstrækkelig effekt af steroidbehandling,” siger Emma Matzen.

I nogle af case-rapporterne, hvor patienterne kun har fået steroidbehandling, har man muligvis ikke skiftet over til non-steroid immunsupprimerende behandling i tide, inden patienten døde af tilstanden. Det kan ikke afgøres ud fra rapporterne. Det kan dog forklare, hvorfor patientgruppen har højere mortalitet, vurderer Emma Matzen, fordi der er patienter, som ikke har reageret på steroid, men ikke nået at få anden immunsupprimerende behandling.

Det understreger vigtigheden af at reagere i tide og skifte behandling, hvis steroid ikke virker efter hensigten, pointerer hun.

Immunsupprimerende ødelægger ikke effekt af immunterapi

Behandlingerne med andre immunsupprimerende lægemidler end steroid begrænser umiddelbart heller ikke virkningen af immunterapien i samme grad som steroidbehandling.

Hos patienter, der kun blev behandlet med højdosis steroider, havde bare to patienter stabil sygdom som bedste tumorrespons. Hos patienter behandlet med andre immunsupprimerende midler var der:

  • Et tilfælde af fuldstændigt respons
  • Et tilfælde af partielt respons
  • Syv patienter med stabile sygdomme.

Altså et langt bedre resultat.  

Overvej især alemtuzumab eller abatacept

Det ser især ud til, at alemtuzumab og abatacept er gode behandlingsmuligheder i forhold til tumorkontrol, skriver forfatterne og uddyber:

”Behandling med alemtuzumab eller abatacept som andenlinjebehandling kan være effektiv til behandling af ICI-induceret myocarditis, da begge stoffer er rettet mod T-lymfocytter, som er det overvejende fund i endomyocardiale biopsier fra patienter med ICI-induceret myocarditis, som rapporteret i både denne og tidligere undersøgelser. 

Behandling med alemtuzumab førte til hurtig cytolytisk immunsuppression med opløsning af kardiale immuntoksiske virkninger og vedvarende fuldstændig tumorrespons ved 4-måneders opfølgning, skriver forfatterne.

”Brug af alemtuzumab som en anden linje behandling kan således være en mulighed på grund af dets evne til hurtigt at udtømme T-lymfocytter fra kredsløbet og dermed minimere autoimmun skade på myokardiet. Indtil videre er behandling med alemtuzumab dog kun blevet rapporteret i ét tilfælde.” 

Undgå infliximab for en sikkerhedsskyld

Der er dog én non-steroid behandling, som synes at øge risikoen for død, og det er TNF-a-hæmmeren infliximab. I et nyere studie har Infliximab øget risikoen for død af kardiovaskulære årsager med odds ratio 12,0.

”Vi observerede også, at i tilfælde behandlet med infliximab døde tre ud af otte patienter (37,5 procent) af kardiovaskulære årsager,” skriver forfatterne i forskningsartiklen.

Emma Matzen uddyber: 

”Infliximab er kontraindiceret ved hjertesvigt, da behandlingen kan være kardio-toksisk, så derfor giver det også god mening, at infliximab øger risikoen for kardiovaskulær død hos patienter med myocarditis,” siger hun.  

ASCO advarer ikke mod infliximab ved myocarditis i deres retningslinjer, og det nye studie på infliximab mod myocarditis er heller ikke med i ASCO’s referencer. Det var dog et studie, som tidsskriftet Cardio-Oncology og dets redaktører med speciale i kardioonkologi fremhævede som vigtigt overfor det danske forskerhold, fortæller Emma Matzen.

Monitorering af myocarditis

De danske forskere giver også deres bud på, hvordan man kan monitorere, om behandlingen med immun-checkpoint-hæmmere (ICI) udløser myocarditis. De følger ASCO på alle punkter, men har nogle enkelte forslag til tilføjelser, hvis der er mistanke om myocarditis. 

”Ved mistanke om myocarditis skal man, ifølge ASCO, monitorere med gentagne EKG-målinger og måling af kardielle biomarkører og foretage yderligere udredning med MR eller CT,” skriver Emma Matzen. 

Det danske forskerhold foreslår dog også, at man laver udredning med: ”2D speckle-tracking ekkokardiografi med GLS, da nogle patienter med myocarditis har bevaret LVEF på almindelig EKKO.”

Vigtigt med hurtig diagnostik af myocarditis

Når det kommer til diagnostikken, har det danske forskerhold også nogle forslag:

”Ud fra et klinisk synspunkt bør man gå aggressivt til værks i udredningen med MR og/eller myokardiebiopsi for at stille diagnosen,” skriver Emma Matzen i en e-mail til Onkologisk Tidsskrift.

Hun uddyber: 

”Der bør tages myokardiebiopsi, som er gold-standard test til at stille myocarditis-diagnosen, og påviser man myocarditis, skal ICI-behandling omgående seponeres, og der skal hurtigt igangsættes immunsuppressivbehandling, også selvom patienten ikke har symptomer.”  

Forfatterne pointerer, at det er vigtigt at agere hurtigt og behandle myocarditis uanset graden.

”Alle grader af CTCAE (Common Toxicity Criteria for Adverse Events, red.) myocarditis kræver udredning og intervention,” skriver Emma Matzen.

Flere detaljer til studiet

I alt blev der identificeret 87 tilfælde med immun-checkpointhæmmer-induceret myocarditis i den danske litteraturgennemgang. Størstedelen var melanom (n = 39), lungekræft (n = 19), nyrecellekræft (n = 10) og thymuskræft (n = 4). I 38 tilfælde (44 procent) modtog patienterne kun højdosis steroidbehandling. I alt 49 tilfælde (56 procent) blev behandlet med andre immunsuppressive midler end steroid; i alt 13 forskellige immunsuppressive midler blev brugt, inklusive alemtuzumab eller abatacept.

Mediantiden til indtræden af ​​symptomer efter påbegyndelse af immuncheckpoint-hæmmere (ICI) var 16 dage (interval, 1-196 dage); kardiotoksiske symptomer udviklet efter to cyklusser af ICI (interval, en-13 cyklusser). I alt 48 procent af tilfældene var dødelige.

I tilfælde kun behandlet med højdosis steroider versus tilfælde behandlet med andre immunsuppressive midler, var dødeligheden henholdsvis 55 procent og 43 procent. I 64 ud af de 87 tilfælde blev tumorkontrol ikke beskrevet.

Samlet set havde 11 studier lav risiko for bias (12,6 procent), 38 med moderat risiko for bias (43,7 procent) og 38 med høj risiko for bias (43,7 procent).

Forfatternes anbefalinger til behandling af myocarditis:

  • Ved CTCAE grade 1 myocarditis (forhøjede kardielle biomarkører uden symptomer) og CTCAE grade 2 myocarditis (symptomer med moderat aktivitet) eller vedvarende forhøjede kardielle biomarkører, skal ICI seponeres, og der skal opstartes immunsuppressiv behandling med peroral højdosis corticosteroid i tre dage. Hvis der herefter ikke ses sufficient effekt bør man tillægge andre immunsuppressiva.
  • Ved CTCAE grade 3 eller 4 myocarditis skal man ligeledes seponere ICI, men man bør behandle med iv-corticosteroid, og hvis der er klinisk fremgang, kan man overveje at reducere steroiddosis og fortsætte kardiel monitorering. Såfremt der ikke er klinisk fremgang efter tre dages iv-behandling, da bør man tillægge andre immunsuppressiva til behandlingen. Her kan man som kliniker lade sig vejlede af fundene i myocardiebiopsier til at guide den immunsuppressive behandling.

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

MS Tidsskrift

Diagnostisk Tidsskrift