”Vi arbejder på at lave testen som en open source-platform, så den er tilgængelig for alle og bliver meget billigere at implementere. Det vil måske kunne betyde, at flere patienter kan tilbuddet om en behandling med f.eks. niraparib i fremtiden,” fortæller Maria Rossing, overlæge på Center for Genomisk Medicin, Rigshospitalet.

Den personlige onkologi rykker støt ind på klinikkerne

Drømmen om personlig onkologi er en drøm om effektive behandlinger til alle patienter og særligt dem, der står uden muligheder, når standardbehandlingen fejler. Men hvor langt er drømmen egentlig fra virkelighed?

For bare få årtier siden var en kræftpatient en kræftpatient. Et stort antal patienters liv sluttede kort efter diagnosetidspunktet. Sådan er det langt fra i dag. En større gruppe patienter, som responderer dårligt på kemoterapi, har fået effektive alternativer. I begyndelsen har det været behandlinger målrettet protein-udtryk og hormonreceptorer. Dernæst mutationer i bl.a. BRCA og CDK4/6, der alle er med til at drive den ofte aggressive kræftform. Den optimistiske prognose kan i dag formidles til flere.

I takt med at genomsekventering sniger sig ind i det danske sundhedsvæsen på tværs af kræftformer, og patienter risikostratificeres med bedre data, algoritmer og pålidelige plasmabiomarkører, vil udviklingen formentlig accelerere. Der mangler dog stadig en del, før drømmen om personlig onkologi for alvor synes at komme patienterne til gavn. 

I Danmark er vi velsignede med vores registre, og vi har potentielt en datainfrastruktur, der kan føre til store landvindinger. Og måske – med lidt optimisme – er strukturens potentiale nu på vej til at blive forløst i jagten på bedre og mere personlig medicin. De nødvendige forandringer er så småt undervejs. Fra håndtering af juridiske benspænd i datadeling på tværs af regioner til etablering af nationale netværk og biobanke.

Vores kilder vurderer, at de store fremskridt i morgendagens onkologi vil ske indenfor risikostratificering, bedre monitorering af behandlingseffekt og nye behandlinger målrettet de unikke biologiske kendetegn hos patienten og kræften, som driver sygdommen.

Men hvad er der sket indenfor personlig onkologi i Danmark de seneste år, og hvad er på vej, som inden længe vil gavne patienterne?

Genetisk analyse

I slutningen af juni 2021 kunne Sundhedsministeriet meddele, at Nationalt Genom Center (NGC) nu – endelig - er i drift og vil arbejde for at styrke den nationale infrastruktur for personlig medicin.

NGC vil sikre, at teknologi og dataopbevaring bliver stillet til rådighed for læger og sundhedsfaglige, som på baggrund af indsigt i den enkelte patients genomprofil vil kunne skræddersy den bedste behandling. De første tusinder patienter har fået tilbuddet i 2021, og de næste tre år vil 60.000 patienter blive tilbudt genetisk analyse som et led i deres behandling, skriver Sundhedsministeriet. Det er bl.a. denne genetiske komponent, som har manglet i udviklingen af personlig onkologi i Danmark, og nu sker der altså noget på den front. Udfordringen er dog også blevet imødekommet med innovation på danske og nordiske hospitaler.

I 2019 var der f.eks. faglig kritik af Medicinrådets afvisning af niraparib (Zejula) til æggestokkræft uden BRCA-mutation. Kritikken lød bl.a., at der var et tydeligt effektsignal hos nogle patienter uden BRCA-mutation. Evalueringen blev genoptaget, og i juni 2021 godkendte rådet så behandlingen til en undergruppe af æggestokkræftpatienter uden BRCA-mutation – dem med homolog rekombinationsdefekt (HRD).

Godkendelsen blev samtidig koordineret med søsættelsen af et nyt nordisk samarbejde på tværs af laboratorier, der er ved at udvikle en test for HRD.

Den nordiske test skal erstatte den omkostningstunge myChoice-test for HRD ved æggestokkræft, udviklet af selskabet Myriad, som er den eneste gode mulighed lige nu.

”Vi arbejder på at lave testen som en open source-platform, så den er tilgængelig for alle og bliver meget billigere at implementere. Det vil måske kunne betyde, at flere patienter kan tilbuddet om en behandling med f.eks. niraparib i fremtiden,” fortæller Maria Rossing, overlæge på Center for Genomisk Medicin, Rigshospitalet.

Hun er en del af det nordiske samarbejde om HRD-testen, som også tæller forskere fra Molekylær Medicinsk Afdeling på Aarhus Universitet ligesådan forskere fra Finland, Sverige og Norge.

Ny behandling og test

Den nordiske test er ikke på plads endnu, men i overgangsfasen har man indgået et samarbejde med Myriad, så kvinder med æggestokkræft uden BRCA-mutation allerede nu kan få en test for HRD med MyChoice og blive tilbudt behandling med den effektive PARP-hæmmer niraparib.

”Der er et overraskende stort behov for testen, og vi modtager flere ønsker om analyse af HRD, end vi regnede med,” siger Maria Rossing og fortsætter:

”Vi ville ikke have det på os, at en manglende test eller analyse var årsag til ikke at tilbyde patienter en målrettet behandling, som vi ved virker rigtigt godt. Det er derfor, jeg og andre har kæmpet sådan for at få det her projekt op at stå.”

Hun mener, at udviklingen er godt på vej i Danmark, men at det fortsat kræver nogle kampe og en del forskning. Behandling med niraparib mod HRD-positiv æggestokkræft uden BRCA-mutation giver 11 måneders progressionsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med 5,5 måneders PFS ved standardbehandlingen bevacizumab. Derfor må det siges at have været et konkret tiltag inden for personlig medicin, som er kommet patienterne til gode. Der er dog endnu ikke modne data på samlet overlevelse, så spørgsmålet om, hvor meget behandlingen egentlig forlænger livet, er fortsat ubesvaret.

Maria Rossing vurderer, at når den nordiske HRD-test formentlig er færdigudviklet i løbet af næste år, vil den blive implementeret på enkelte af de store hospitalsafdelinger i Danmark, som så vil være ansvarlige for at lave HRD-test af kræftvæv fra danske patienter over hele landet. Testen forventes at kunne bruges på flere kræftformer på sigt, hvor Myriads test specifikt er udviklet og afprøvet til æggestokkræft, fortæller Rossing.

Kemoterapi med præcision

Historien om HRD-testen og niraparib kommer kun et fåtal af patienter til gode, som det er lige nu. Men der er også sket tiltag, som hjælper kræftpatienter bredt. Som eksempel fremhæver Maria Rossing, at det fra 2020 blev anbefalet af EMA og Lægemiddelstyrelsen, at hospitaler undersøger cancerpatienter for DPD-mangel (dihydropyrimidine dehydrogenase-mangel), inden opstart af 5-fluorouracil-kemoterapier (dvs. infusionsbaserede 5-fluorouracil-regimer, capecitabin eller tegafur). Det er behandlinger, man har brugt de seneste 50 år til behandling af de fleste solide tumorer. Cirka 4.500 nye kræftpatienter startes på sådan en behandling hvert år, og cirka 5-10 procent af dem vil have DPD-mangel. Hvis en patient har DPD-mangel, vil patienten omsætte kemoterapien langsommere og være i øget risiko for alvorlige bivirkninger og i nogle tilfælde dø af behandlingen ved standarddosis. I 2020 blev der nedsat en arbejdsgruppe, som så i 2021 kom med en anbefaling til, hvordan DPD-testen skal bruges, og hvordan testresultatet skal fortolkes. Den molekylærgenetisk analyse, som netop er blevet en fast del af klinisk praksis, vejleder behandlingsvalget og -dosis, så selv kemoterapien nu tilpasses den enkelte patients unikke biologiske karakteristika.

”Når vi screener patienterne for DPD-mangel, før vi påbegynder behandling, giver det os mulighed for at tilbyde patienter den rette dosis eller det rette præparat fra starten og på den måde spare patienterne for unødige og alvorlige bivirkninger. Det er den grundlæggende tankegang bag personlig medicin, som vi her ser,” siger Maria Rossing.

Tilbud om tumorprofilering

På Rigshospitalet har de taget tankegangen et skridt videre, og for nogle patienter er man begyndt at tilbyde tumorprofilering ved diagnosetidspunktet for at planlægge en tættere opfølgning efter kirurgi, hvis patienterne har mutationer, fusioner eller andre defekter i primærtumoren, som er koblet med høj risiko for tilbagefald

”Hvis vi har kigget på tumoren ved diagnosetidspunktet, og hvis vi finder et onko-gen, vil vi stadig behandle patienten med standardbehandling, til gengæld følger vi så patienten tæt, da der er øget risiko for tilbagefald. Hvis det sker, at der er tilbagefald, så fanger vi det tidligere, og vores onkologer er klar til at kunne tilbyde den behandling, der målretter sig onko-genet hos patienten,” siger Maria Rossing, der forventer, at dette bliver en del af standardpraksis på danske hospitaler inden for de næste par år.

Tilgangen afhænger bl.a. af, om det er muligt at komme ind til tumoren og lave en biopsi, som kan analyseres. I det tilfælde, hvor det ikke er muligt, bl.a. hvis tumoren er i hjernen eller i knogler, er man på Rigshospitalets eksperimentelle forsknings- og behandlingsenhed, fase 1-enheden begyndt at tage en blodprøve, som analyseres for onko-drivere i fragmenter af tumor-DNA i blodet, altså cirkulerende tumor-DNA (ctDNA), fortæller Maria Rossing.

”ctDNA er en stor hjælp, når man ikke kan få en biopsi. Metoderne til at analysere ctDNA er så forfinede nu, man kan undersøge for 500 cancergener. Det er en kæmpe fordel, da det er nemt, billigt og skånsomt for patienten. Derudover kan man følge med undervejs, hvis metastasen udvikler en ny mutation og resistens mod den valgte behandling,” siger hun.

Første kontrollerede ctDNA-studier

På kræftkongresserne har ctDNA-studier fyldt godt op i programmet, men de har stort set alle været eksplorative analyser og prospektive eller retrospektive studier. Der har altså manglet kontrollerede interventionsstudier, som kan danne grund for en ny klinisk praksis, hvor ctDNA bidrager til differentieret og mere personlig onkologi. De kommende par år vil ændre på det billede og byde på kliniske studier, som vil guide klinisk praksis, hvis man kigger på, hvad der er i pipelinen og hører, hvad folkene bag siger.

Bl.a. lander resultaterne fra de første danske interventionsstudier, hvor ctDNA testes som afgørende markør hos bl.a. tarmkræftpatienter for at vælge operation til eller fra og således spare patienter og sundhedsvæsenet for unødig behandling. Den ansvarlige for et tarmkræftprojekt udtalte i april 2021 til Onkologisk Tidsskrift:

”Lige nu går vi med livrem og seler og opererer alt for mange. Håbet er, at vi i fremtiden kan operere de rigtige og samtidig ikke slipper for mange gennem nettet, som skulle have være opereret. Vi håber, at vi ved at bruge ctDNA kan spare omkring 100 patienter om året for at få fjernet et stykke af deres tarm,” sagde en af initiativtagerne til projektet Mads Falk Klein, ph.d., lektor, Kirurgisk Afdeling, Herlev og Gentofte Hospital.

Effekt og resistens

Én af de helt store forhåbninger er, at ctDNA-målinger kan bruges i klinikken til at overvåge behandlingseffekt og muligvis udvikling af resistens. Hypotesen, som er underbygget i en lang række studier, er, at niveauet af ctDNA i blodet indikerer om kræften spreder sig, og hermed om effekten af behandlingen er aftagende. Et studie på lungekræftpatienter, som skal belyse det yderligere, er godt undervejs på Sjællands Universitetshospital.

”De lange udsigter og forhåbninger er, at vi kan bruge ctDNA-målinger til at undgå at fortsætte en ineffektiv og unødig behandling med bivirkninger til følge, og i stedet hurtigt finde frem til den mest effektive behandling for hver patient,” siger Malene Støchkel Frank, der er leder af forskningsprojektet og afdelingslæge og ph.d.-studerende på Onkologisk Afdeling, Sjællands Universitetshospital.

Hvis effekten af den valgte behandling ophører, og niveauet af ctDNA stiger, kan det være tegn på, at kræften er blevet resistent, eller har udviklet en ny dominerende onko-driver. I de tilfælde vil forskerholdet udtage nye biopsier, analysere genomet og herudfra vælge en ny målrettet behandling.

”Håbet er at opnå en unik forståelse for udvikling af behandlings-inducerede resistensmekanismer, og hvordan disse potentielt kan angribes med ny, målrettet behandling,” siger Malene Støchkel Frank .

Nem og hurtig implementering

Mads Klein Falks og Malene Støchkel Franks forskning er en del af det danske ctDNA-forskningscenter under Danish Cancer Comprehensive Center (DCCC). Forskningscenteret fokuserer på klinisk ctDNA-forskning, som skal føre til implementering af metoden i praksis. Claus Lindbjerg Andersen, professor på Molekylær Medicinsk Afdeling (MOMA) ved Aarhus Universitet, er den ene leder af centeret og har tidligere udtalt til DCCC:

”Vi tror på, at den her nye diagnostiske test er så god, at den skal implementeres i det danske sundhedsvæsen. Derfor bygger vi en 360 graders analyse ind i vores studier, hvor vi blandt andet ser på de sundhedsøkonomiske aspekter ved at anvende metoden og patienternes livskvalitet.” Han er én af de to ledere af forskningscenteret.

Lars Dyrskjøt Andersen, der er den anden leder af centeret og også professor på MOMA ved Aarhus Universitet, uddyber, hvad tidligere studier har indikeret:

”Vi er i stand til at opdage tilbagefald langt tidligere end ved CT-skanninger, som typisk er den nuværende metode til opfølgning efter kræftsygdom. Det betyder, at vi kan starte behandlingen ved tilbagefald, før kræften vokser for meget og spreder sig. Vi har en klar forventning om, at det vil have en positiv effekt.”

Nye målrettede behandlinger

En vigtig hjørnesten i hele udviklingen af personlig onkologi er selvfølgelig den medicinske behandling. Og det skorter heller ikke med nye målrettede præparater, som rammer EU og måske på sigt Danmark.

Lige nu synes der at være to overordnede tendenser i udviklingen af nye målrettede lægemidler:

· Præparater målrettet en ny mekanisme, mutation eller fusion, man ikke tidligere har kendt eller ramt, hvor tidligere præparater i højere grad har sigtet mod receptorer og protein-udtryk. 

· Kombinationslægemidler, som kan ramme to eller flere forskellige mål med n enkelt behandling.

Sidstnævnte kategori har bl.a. vist stort potentiale i form af bispecifikke-antistoffer, som dog endnu ikke har præsteret resultater fra et fase 3-studie, men de tidlige resultater fra fase 1 og 2 indikerer en betydelig effekt på bestemte kræftformer. Særligt på hæmatologiske kræftformer, hvor overlæge Martin Hutchings fra Rigshospitalet har kaldt behandlingsformen for revolutionerende mod lymfekræft. Effekten er også tilstede mod nogle solide tumorer, herunder colorektalcancer, dog med mindre effekt.

Bispecifikke antistoffer adskiller sig fra andre antistoffer ved at have to-tre variable regioner, der binder dels til et antigen på tumorcellerne og dels til et antigen på immuncellerne, som oftest på T-cellerne. Antistoffet får herved aktiveret cytotoksiske immunceller og bragt disse i berøring med kræftcellerne, som de så kan slå ihjel. Præcisionsmedicin.

Er personlig medicin for de få?

Indførelsen af nye targeterede behandlinger i Danmark er dog ikke uden udfordringer. For det første er det dyre behandlinger, som indtil videre er for de få, vurderer Per Pfeiffer, professor og overlæge på Onkologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital.

”Generelt kan man sige, at jo færre patienter, det enkelte lægemiddel rammer, desto dyrere bliver behandlingen, da udviklingen skal finansieres. Derudover mangler vi stadig at nå flertallet. Det er ikke alle onko-gener, som man kan ramme endnu, og stadig fåtallet af patienter, som får målrettet behandling. Teoretisk kan vi nå det på sigt, men det er langt ude i fremtiden,” siger Per Pfeiffer, som efterlyser en plan for, at genomanalyser og test bliver en del af hospitalerne og taget med i omkostningsberegningerne.

Per Pfeiffer mener, at langsommeligheden i godkendelserne af nye behandlinger er med til at forsinke processen med at brede personlig onkologi ud til den generelle kræftpatient. 

”Det er lidt op ad bakke, når en behandling først godkendes i FDA, så EMA og så Medicinrådet. Jeg synes, at man skal acceptere, at hvis EMA har godkendt en behandling til EU, så er det sådan det er. Så må hvert enkelt medlemsland forhandle priserne. Og evt. finde et system for det, så man gør processen nemmere og hurtigere. Det er klart, at der er noget af vores medicin, som er utroligt dyrt, og det skal selvfølgelig forhandles,” siger Per Pfeiffer og slutter:

”Jeg synes, at det er et problem, når man skal hen og lede efter noget, hvor man hjælper få procent. Det er muligt, at der ikke er andre veje, for at løse kræftens gåde, men jeg synes, at man bør diskutere det som samfund.”

Flertallet venter

Selv om godkendelsesprocessen synes træg, også for behandlinger, hvor der er virkelig god evidens for fordelen, så har Medicinrådet godkendt en række nye kræftbehandlinger og udvidede indikationer de seneste par år. 

I perioden 1. januar 2020 til 25. november 2021 har Medicinrådet anbefalet eller delvist anbefalet i alt 21 lægemidler og indikationer til kræftsygdomme. I 2020 var det seks anbefalinger, mens det i 2021 var 15 anbefalinger.

Tallene inkluderer dog både nye anbefalinger og revurderinger af tidligere anbefalinger.

Personlig medicin er altså på vej, men spørgsmålet er, hvornår det kommer flertallet af patienterne til gavn og også løfter overlevelsen for flertallet - ikke kun de få.        

 

Artiklen har været bragt i Medicinske Tidsskrifters magasin om onkologi fra december 2021