Bispecifikt PD1-LAG3-antistof viser lovende takter mod solide tumorer i studie

ESMO: Et nyt bispecifikt antistof, der kan hæmme både PD1 og LAG3, viser lovende responsrater i fase I-forsøg på blandt andet danske patienter med solide tumorer – også blandt patienter der tidligere er progredieret på PD1-hæmmere. Lægemidlet er samtidig veltolereret. 

Fase I-studiet blev præsenteret som poster under den europæiske kræftkongres ESMO 2022 (abstract #745P). Leder af Fase 1-enheden på Rigshospitalet, Kristoffer Rohrberg, stod bag posteren, og han ser optimistisk på resultaterne, der blandt andet viser, at 17,1 procent af den samlede population i forsøget (n=35) opnåede en objektiv respons og dermed en tumorreduktion på mindst 30 procent. Samtidig opnåede mere end halvdelen (51,4 procent) sygdomskontrol. 

”Det er  ret flotte responsrater, når man tager i betragtning, at det er et dosiseskaleringsforsøg, hvor vi har behandlet patienter med dosis fra 50 til 2.100 mg. Det vil sige, at nogle af patienterne har fået meget lav dosis helt ned til 50 mg (hvor man forventer lidt eller ingen respons, red.),” siger Kristoffer Staal Rohrberg, overlæge ved Center for Kræft og Organsygdomme på Rigshospitalet.

Kristoffer Staal Rohrberg

Forsøget inkluderede patienter med solide tumorer inden for forskellige kræftformer og i et avanceret eller metastatisk sygdomsstadium. Blandt de 35 patienter var der 12 patienter, som tidligere var blevet behandlet med immuncheckpoint-hæmmere men progredieret, og 23 patienter, som ikke var blevet behandlet med immuncheckpoint-hæmmere tidligere. 

Ud af de 12 patienter, der havde fået checkpoint-hæmmere, opnåede 3 patienter et objektivt respons på det bispecifikke antistof, der lige nu går under navnet RO7274669.

”Det peger på, at kombinationen af LAG3 og PD1-hæmning i ét lægemiddel kan have effekt, selv når PD1-hæmmere tidligere har fejlet,” siger Kristoffer Staal Rohrberg. 

To hæmmere, ét molekyle

Der er flere grunde til, at det er interessant at kombinere to behandlingsmål i ét molekyle fremfor at behandle med to selvstændige lægemidler, siger Kristoffer Staal Rohrberg.

”I dette tilfælde har man designet molekylet, så det binder stærkest til PD-1 og i mindre grad til LAG-3. Det design gør, at jeg ikke forventer, at vi får flere bivirkninger fra dette lægemiddel end ved de lægemidler som kun hæmmer PD-1,” siger han. 

Den antagelse underbygges i det nye fase I-studie, hvor det konkrete bispecifikke antistof har en tålelig bivirkningsprofil på niveau med PD-1-hæmmere, og der var ingen tilfælde af grad 4- eller 5-bivirkninger i studiet. 

”Det er dog for tidligt at afgøre den endelige bivirkningsprofil, men det tegner i hvert fald godt. Det er nok ikke højeste dosis, man skal bruge. Det ser ud til på en række biomarkører, at dosis i stedet skal ligge omkring 600-1200 mg. Det bliver vi klogere på, når vi ser resultater fra fase II-studierne, som er i gang andre steder end hos os,” siger Kristoffer Staal Rohrberg.

Der er  også andre grunde til at kombinere LAG3- og PD1-hæmmere i samme molekyle. LAG3 er et celleoverflademolekyle, der udtrykkes på T-celler og negativt regulerer T-celleproliferation og funktion. Ved at hæmme LAG3 kan man styrke de tumorinfiltrerende celler. 

”Kombinationen gør, at man øger aktivering af de tumorinfiltrerende T-celler, mens man hæmmer de regulatoriske T-celler, hvilket giver en styrket antitumor-effekt,” siger han. 

Det kan forhåbentlig være med til at modvirke den resistens, som nogle patienter udvikler mod PD1-hæmmere.

Mange flere præparater på vej

Marco Donia, afdelingslæge ved Afdeling for Kræftbehandling på Herlev og Gentofte Hospital, har i forbindelse med ESMO 2022 skrevet en analyse af kombinationsbehandling med både en PD-1- og en LAG3-hæmmer. Han vurderer, at kombinationen er med til at forandre landskabet, der udgør immunterapeutisk behandling.   

Det bispecifikke antistof bliver sandsynligvis også en spiller inden for fremtidens personlige onkologi, vurderer Kristoffer Staal Rohrberg, og vil formentlig kunne gøre en forskel inden for modermærkekræft, leverkræft, lungekræft, mavesæk- og spiserørskræft og måske også nyrekræft og hoved-halskræft.

Der er dog mange bispecifikke antistoffer og andre kombinationsbehandlinger og -lægemidler på vej, som alle formentlig kommer til at spille sammen i designet af den enkelte patients optimale behandling, så hvilken rolle det nye præparat får, dét er spørgsmålet. 

”Det gælder om at få så mange behandlinger på markedet som muligt. Noget vil virke til nogen, mens andet vil virke til andre. På den måde passer dette præparat ind i paletten, der er ved at udfolde sig. Vi vil forhåbentlig undervejs finde markører, så vi kan vide, hvad der virker for den enkelte, inden vi igangsætter behandling. Det er et ekstremt komplekst arbejde, som allerede pågår,” siger Kristoffer Staal Rohrberg.