Kræftvacciner: Efter mange års skuffelser er der nyt håb
For 20 år siden var forhåbninger og ambitioner store, når det kom til terapeutiske kræftvacciner, men resultaterne skuffede. Med enkelte justeringer og en ny tilgang er der nu for alvor kommet gang i området og gennembruddet venter lige om hjørnet.
Det var budskabet fra Mads Hald Andersen, centerleder for Nationalt Center for Cancer Immunterapi (CCIT-DK) og klinisk professor ved Herlev og Gentofte Hospital.
Han holdt torsdag formiddag et oplæg om tertiær forebyggelse med fokus på de nyeste tendenser inden for kræftvacciner på Danske Kræftforskningsdage.
“Kræftvaccinerne er kommet tilbage, og vi hører mere og mere om dem, fordi der har været flere succeshistorier de seneste år, primært fordi vi kan bruger dem tidligere i forløbet, og i kombination med potente behandlinger, og potentialet er stort,” lød det fra Mads Hald Andersen på konferencen.
Danske Kræftforskningsdage er landets største tværfaglige kræftkonference med 500 deltagere fra hele landet, der samledes i Odense den 31. august og fredag den 1. september.
Dansk gennembrud på vej
Ideen med kræftvacciner er at anvende dem terapeutisk i kombination med nuværende behandling som eksempelvis immunterapi. Checkpoint-inhibitorerne aktiverer en bred vifte af immunceller og ved at kombinere dem med vacciner, kan man styre aktiveringen af immunsystemet i retning af kræftcellerne.
“Man fjerner så at sige bremser på T-cellerne, og så virker det spontane respons meget bedre og kan i højere grad sætte et mere effektivt og målrettet angreb ind,” lød det fra Mads Hald Andersen.
Et gennembrud kan være på vej fra dansk side, hvor Mads Hald Andersen på CCIT-DK i en årrække arbejdet med en peptid-vaccine (IO102-IO103), som netop skal til at testes i et fase III-studie i kombination med pembrolizumab som førstelinje terapi til inoperabel og metastatisk melanom.
Det er dermed den kræftvaccine, der er tættest på at blive godkendt og komme på markedet.
“Vi har aldrig været tættere på før, og det er en meget spændende tid for vacciner mod kræft. Baseret på vores tidligere resultater har vi høje forventninger, og hvis de bliver indfriet, har vi en potent vaccine, der kan gøre en utrolig forskel,” siger Mads Hald Andersen, der fortæller, at fase III-studiet lukker for inklusion i slutningen af året og inkluderer 380 patienter.
Den danskudviklede vaccine er baseret på korte in vitro-syntetiserede peptidfragmenter, der inducere et targeteret immunologisk antitumorrespons målrettet de immunhæmmende proteiner.
Tidligere fase II-resultater har vist forbløffende gode responsrater og komplette responsrater hos patienter med metastaserende modermærkekræft, hvor ORR var 80 procent, hvoraf 50 procent havde et komplet respons. Det er det danske biotekfirma IO Biotech, som blev etableret med Region Hovedstaden, der står bag vaccinen.
Immunterapi har drevet udviklingen
En af grundene til, at gennembruddet kommer nu, er, at vaccinerne anvendes tidligere i sygdomsforløbet og i kombination med eksempelvis immunterapi.
Da kræftvaccinerne kom frem i 00’erne, var ambitionerne store, men resultaterne skuffede. Vaccinerne formåede at generere et immunrespons, men responset resulterede ikke i en klinisk anti-tumoreffekt. Vaccinerne blev dengang anvendt som monoterapi og særligt til de sene kræftstadier. Det er der nu justeret på, og den tilgang har kastet lovende resultater af sig.
“Tidligere så vi, at den aktivitet vaccinerne genererede ikke var nok i de sene stadier. Kræften var simpelthen for udbredt. Selvom den grundlæggende mekanisme i vaccinerne stort set er den samme, ser vi i høj grad nu succeshistorier, fordi vi sætter ind tidligere og tilføjer anden immunterapi,” siger Mads Hald Andersen og peger på, at gennembruddet særligt har været drevet af brugen af immunterapi.
Flere nyere studier har vist flotte kliniske resultater blandt forskellige kræftformer. Heriblandt fase IIb-studiet KEYNOTE-942, hvor den eksperimentelle kræftvaccine (mRNA-4157) i kombination med standardimmunterapien Keytruda (pembrolizumab) reducerede risikoen for død med 44 procent sammenlignet med immunterapi alene hos patienter med højrisiko stadie IIIB-IV melanom.
Også til HPV-relaterede kræft viste et fase II-studie i 2019 flotte resultater for en kræftvaccine i kombination med Opdivo (Nivolumab) til uhelbredelig HPV-kræft. Den samlet responsrate var 33 procent og kombien forlængede levetiden med 10 måneder i gennemsnit. Fælles for alle studierne er, at der har været påvist meget få bivirkninger, primært bestående af lokal irritation ved indsprøjtningsstedet af vaccinen.
Kan også bruges til infektioner
Princippet med kræftvaccinerne er at påvirke den del af immunsystemet, som aktiverer T-cellerne. Vaccinen er dermed ikke rettet mod bestemte kræfttyper, men kan anvendes bredt til alle slags solide kræftformer. Også de slags, som er mindre immunologene og har kolde tumorer, forklarer Mads Hald Andersen.
“Princippet er det samme, men nogle kræftformer vil have bedre responsrater end andre. Ultimativt håber vi at kunne gøre eksempelvis pancreas-cancer mere immunogen, så immunterapien har en bedre effekt - altså at modulere immunsystemet, så det får et boost og gøre de kolde tumorer til hotte,” siger han.
Men at anvende vaccinen forebyggende, er endnu at tage munden for fuld, lød det fra Mads Hald Andersen til publikummet på Danske Kræftforskningsdage, der dog ser en fremtid for forebyggende kræftvaccinen.
Det gælder dog ikke nødvendigvis kun for kræftsygdomme. Mads Hald Andersen forklarer, at de regulatoriske processer i immunsystemet, som vaccinen aktiverer, også kan anvendes til andre sygdomme end kræft.
“Der er et kæmpe potentiale i vaccinerne, fordi det er en ny måde at regulere immunsystemet på, som ikke kun gør sig gældende inden for kræft. Det vil også kunne få en stor betydning inden for infektionsmedicin, fordi vaccinen reelt ikke kun er målrettet kræftceller, men også immunhæmmende celler. De er altså ligeglade med, hvilke celler der udtrykker proteinerne,” siger han.
Tre forskellige slags
Ideen om at inducere et tumorspecifikt immunrespons hos kræftpatienter ved hjælp af vaccination er ikke ny, men stammer fra slutningen af det 19. århundrede, hvor amerikanske forskere eksperimenterede med at behandle sarkompatienter med bakterieekstrakter.
I første halvdel af det 20. århundrede blev der foretaget en lang række studier med injektion af autologe tumorceller. Der skulle imidlertid gå rigtig mange år, før terapeutisk kræftvaccination for alvor blev et forskningsfelt med luft under vingerne. Det er således først inden for de seneste fem til ti år, at vaccinationsstudierne er begyndt at kaste lovende data af sig.
Der findes i alt tre forskellige kræftvacciner: Peptid, mRNA og cellebaserede vacciner. Hvor en peptid-vaccine er baseret på syntetiske peptider, er mRNA-vaccinerne baseret på antigener enten fra en bestemt kræftform eller efter den enkelte patients unikke tumorprofil. De cellebaserede vacciner er en ældre men klassisk vaccinationsudgave som eksempel influenza-vaccinen.
Målet med dem alle er dog det samme; at aktivere immunsystemet og inducere et tumorspecifikt immunrespons.
Én af de vaccinationstyper, som især har stjålet rampelyset efter udvikling af COVID-19-vaccinerne, er de mRNA-baserede kræftvacciner, som har vist flotte resultater til modermærkekræft i KEYNOTE-942. For nuværende er der dog ingen mRNA-baserede kræftvacciner i fase III-afprøvning, og de amerikanske og europæiske myndigheder har endnu ikke godkendt en terapeutisk mRNA-baseret kræftvaccine.
