Professor: Triple-kombination overgår alle forventninger ved BRAF-muteret tarmkræft

ASCO: Kombinationen af Braftovi (encorafenib) plus Erbitux (cetuximab) og kemoterapi (EC+FOLFOX) fordobler overlevelsen (OS) hos patienter med BRAF V600E-muteret metastatisk kolorektalcancer i første linje. Det er imponerende resultater, som bekræfter, at behandlingen bør blive ny førstelinje standard hurtigst muligt, siger overlæge og professor Per Pfeiffer.

På ASCO GI sidst i januar 2025 var det randomiserede fase III-studie BREAKWATER et regulært tilløbsstykke – også selvom der ikke var modne OS-data med i præsentationen. Forventningerne var tårnhøje, og den samlede responsrate samt OS-rate viste også stort potentiale. Allerede dengang mente Per Pfeiffer, professor og overlæge på Odense Universitetshospitals onkologiske afdeling, at alt pegede på, at EC+FOLFOX ville blive ny standard i første linje.

Nu – knap fem måneder senere – har vi fået de første OS-data. De blev præsenteret på de amerikanske onkologers årsmøde ASCO 2025 (abstract #LBA3500) – og de skuffer ikke.

”Vi havde håbet og forventet, at resultatet ville blive positivt, men det her overgår alle forventninger,” siger Per Pfeiffer om resultaterne, som viser, at kombinationsbehandlingen fordobler overlevelsen.

Behandlingen er allerede standard i anden linje, men ifølge Per Pfeiffer er der ikke meget at rafle om – EC + FOLFOX bør rykke hurtigt frem til første linje.

”Det er sjældent, at man ser overlevelseskurver, som adskiller sig så meget. Det er ikke endelige data, men lige meget, hvordan det ser ud i fremtiden, så er det en meget stor gevinst. Jeg håber, at de rette myndigheder vil kigge på at gøre hurtig proces og rykke behandlingen fra anden linje og frem til første,” siger han.

Effekt på alle parametre

I alt blev 637 patienter med tidligere ubehandlet BRAF V600E-muteret metastatisk kolorektalkræft randomiseret til encorafenib og cetuximab (EC), EC kombineret med FOLFOX eller standardbehandling (SOC; kemoterapi med eller uden bevacizumab). Den endelige analyse sammenlignede EC+mFOLFOX6 med SOC.

De nye OS-data viser, at median OS var 30,3 måneder (95% CI 21,7–ikke estimerbar) med EC+mFOLFOX6 mod 15,1 måneder (95% CI 13,7–17,7) med SOC. Det svarer til en 51 procent forbedring i overlevelse (HR=0,49; 95% CI 0,375–0,632; P<0,0001).

Samtidig var den progressionsfri overlevelse (PFS) 12,8 måneder (95% CI 11,2–15,9) i forsøgsarmen og 7,1 måneder (95% CI 6,8–8,5) i kontrolarmen (HR 0,53; 95% CI 0,407–0,677; P<0,0001).

Desuden var effekten at spore på alle andre mål:

• Den objektive responsrate (ORR) var 65,7 procent (95% CI: 59,4–71,4) i EC+mFOLFOX6-armen og 37,4 procent (95% CI 31,6–43,7) i SOC-armen.
• Median responsvarighed var 13,9 måneder mod 10,8 måneder
• Andelen med respons i ≥12 måneder var 34,8 procent versus 17,6 procent.

”Vi har tidligere set i studier, at en behandling ikke har effekt på PFS, men at den har effekt på responsrater og samlet overlevelse. Og her kan man så komme i tvivl, og nogle vil fokusere på svaghederne i resultaterne, når behandlingen skal vurderes. Men det er det, som er så rart ved studiet her; PFS, OS og responsrater passer sammen. Det er på alle parametre, vi ser en bedre effekt af kombinationsbehandlingen,” siger Per Pfeiffer.

Afventer myndigheder

Det europæiske lægemiddelagentur EMA og Medicinrådet har godkendt EC+FOLFOX til behandling af voksne patienter med metastatisk kolorektalkræft med en BRAF V600E-mutation, som tidligere har modtaget systemisk behandling. Denne godkendelse gælder for patienter, der har gennemgået mindst én tidligere systemisk behandlingslinje. 

Der er dog endnu ikke opnået EMA-godkendelse for brugen af kombinationen som førstelinjebehandling, hverken alene eller i kombination med kemoterapi som FOLFOX. Per Pfeiffer håber, at EMA vil kigge på resultaterne og udvide indikationen hurtigt.

”Resultaterne fra BREAKWATER viser os, at det er nødvendigt, at behandlingen bliver godkendt, da den er så effektiv, som den er. Men spørgsmålet er, hvornår den kan blive godkendt, og hvor lang tid patienterne skal vente. Det ville være ærgerligt, hvis EMA siger, at nu skal vi igennem en lang proces, hvor vi skal vurdere behandlingen forfra. Jeg ønsker, at man siger, at det er en behandling, som allerede er godkendt, og hvis man som kliniker finder det relevant og dokumenteret, så kan man tilbyde behandlingen i første linje også,” siger Per Pfeiffer og fortsætter:

Behandlingen var forbundet med håndterbare bivirkninger. Alvorlige bivirkninger (grad ≥3) blev rapporteret hos 46 procent i forsøgsarmen og 39 procent i kontrolarmen. Sikkerhedsprofilen var i overensstemmelse med tidligere erfaringer med de enkelte stoffer.