Kun hver tredje fase III-forsøg med kræftlægemidler viser gevinst på overlevelse eller livskvalitet

Kræftstudier i fase III opnår ofte deres primære mål, men kun 32 procent af studierne formår at vise en forbedring af overlevelse eller livskvalitet. Er det et problem? Ja, mener Cochrane-professor Karsten Juhl Jørgensen. Ikke nødvendigvis, mener onkolog og DMCG.dk-formand Camilla Qvortrup.

En omfattende metaepidemiologisk analyse af 791 randomiserede superiority-designede fase III-studier af kræftlægemidler, publiceret i tidsskriftet JAMA Oncology, dokumenterer, at kun 28 procent af studierne kan vise en gevinst på samlet overlevelse (OS), mens kun 11 procent kan vise en gevinst på livskvalitet. Det svarer til, at kun 32 procent af studierne viser en gevinst på enten OS eller livskvalitet.

Analysen dokumenterer også, at surrogatoutcomes som progressionsfri overlevelse (PFS) er de hyppigste primære endepunkter, og selvom 53 procent af studierne når deres primære endepunkt, er det altså kun et mindretal, der opnår en forbedring af OS eller livskvalitet. Det er et problem, konkluderer studiets forfattere, som opfordrer til, at fremtidige studier og processen omkring godkendelse af kræftlægemidler skal have OS og livskvalitet som omdrejningspunkt.

Det synspunkt deles af Karsten Juhl Jørgensen, professor på Syddansk Universitet og forskningsinstituttet Cochrane Denmark. Ifølge ham understreger studiet med al tydelighed det problematiske i, at lægemiddelmyndigheder godkender kræftlægemidler på baggrund af surrogatoutcomes.

”Mange af de lægemidler, der bliver godkendt på baggrund af surrogatoutcomes som PFS, ender med ikke at have de forventede effekter på patientrelevante outcomes. Vi er meget langt fra målet. Det kan sagtens være, at det i nogle tilfælde er i orden at forlade sig på surrogatoutcomes, men de data, vi har, tyder på, at det sker i alt for vidt omfang,” siger han og henviser til et studie publiceret i BMJ i 2017, som konkluderede, at de fleste kræftlægemidler godkendt af EMA i perioden 2009-2013 blev markedsført uden dokumenteret effekt på OS og livskvalitet. Og at der flere år efter godkendelsen stadig ikke var endegyldigt bevis for, at disse lægemidler forbedrede patienternes OS eller livskvalitet, trods krav om post-marketing forsøg.

Styret af frygt og forhåbninger

Et argument for at godkende lægemidler på baggrund af surrogatoutcomes er, at det giver patienterne hurtigere adgang til nye behandlinger, som potentielt kan forlænge eller endda redde deres liv. Men det argument køber Karsten Juhl Jørgensen ikke.

”Bagsiden er, at man slækker på sikkerheden og får introduceret en masse lægemidler, som viser sig ikke at have de forventede effekter, og som – indtil man finder ud af det – kan skade en masse kræftpatienter og i øvrigt koste fuldstændig eksorbitante beløb,” siger han.

Karsten Juhl Jørgensen mener, at godkendelsesmyndigheder i langt højere grad lader sig styre af frygt og forhåbninger, når det gælder kræft, end når det gælder andre sygdomsområder.

”Det er jo ikke mere attraktivt at dø af demens, kronisk obstruktiv lungesygdom eller svær depression, end det er at dø af kræft. Men kræft har en særstatus, hvor man slækker på kravene. Nogle gange kræver man slet ikke dokumentation fra randomiserede studier, eller også nøjes man ofte med surrogatoutcomes på områder, hvor man ikke er sikker på, at de er pålidelige.”

Onkologisk Tidsskrift: Kræftpatienter lever længere i dag, end de gjorde tidligere, blandt andet på grund af moderne behandling. Hvis det skal være et krav for godkendelse af nye lægemidler, at studierne skal dokumentere en OS-gevinst, kommer patienterne til at vente i årevis på nye behandlinger. Er det ikke naturligt, at man i stedet forlader sig på surrogatoutcomes?

”Det er rigtigt, og det er altid en konkret afvejning af, hvor sikker man vil være på de gavnlige effekter. Som oftest er det jo ikke sort-hvidt. Der er nogle kræftformer, hvor der er god dokumentation for sammenhængen mellem surrogatoutcomes og patientrelevante outcomes. Og der er det selvfølgelig fair nok at bruge dem,” siger Karsten Juhl Jørgensen.

”Problemet er bare, at i mange af de tilfælde, hvor man godkender kræftlægemidler på baggrund af surrogatoutcomes, der lykkes det aldrig efterfølgende at finde den forventede effekt på OS. Det er bare ikke godt nok.”

’Continuum of care’

Camilla Qvortrup, formand for DMCG.dk (Danske Multidisciplinære Cancer Grupper) og overlæge på Rigshospitalets Afdeling for Kræftbehandling, er enig i, at overlevelse er et væsentligt og relevant endepunkt i kliniske kræftlægemiddelstudier. Men hun mener ikke nødvendigvis, at det er et problem, at kun 28 procent af studierne viser en gevinst på OS.

”Behandlingen af kræft er blevet så kompleks, og der er efterhånden så mange behandlingslinjer, at det kan være svært at afgøre, om det enkelte studie giver en OS-gevinst. Det gør sig især gældende i tidlig-linje-studier i metastatisk setting, hvor der kan være mange efterfølgende behandlingslinjer, eller hvis der er mulighed for crossover i studierne,” siger hun.

”Jeg mener, at vi er nødt til at diskutere, hvordan vi opfatter behandlingen af kræft. I vores nye retningslinjer for behandling af metastatisk kolorektalcancer taler vi om continuum of care. Det vil sige, at patienterne skal tilbydes behandling med alle tilgængelige lægemidler, der har vist effekt i de forskellige linjer. Det betyder, at det bliver svært at måle en overlevelsesgevinst på det enkelte kliniske studie. I stedet skal man se på udviklingen populationens overlevelse over tid.”

Camilla Qvortrup mener derfor ikke, at det er vejen frem at stille som krav for godkendelse af et nyt lægemiddel, at det kliniske studie viser en gevinst på OS.

”Konsekvensen ville være, at vi ikke ville få adgang til nogle effektive behandlinger, som faktisk påvirker overlevelsen i det samlede forløb – det, vi i vores retningslinjer kalder continuum of care.”

Opfølgning er vigtig

Det er derfor et vilkår, mener Camilla Qvortrup, at kliniske trials bevæger sig væk fra OS som primært outcome. Hun understreger dog, at det er væsentligt at se på udviklingen i patientpopulationernes overlevelse over år.

”Her er det vigtigt med vores kvalitetsdatabaser, som måler på, hvordan det går med overlevelsen i populationen. Det er jo også et udtryk for, om vi ser en effekt af de tilgængelige behandlinger.”

Med Kræftplan V er der lagt op til endnu tættere monitorering af lægemidlernes effekt. Det er fornuftigt, mener Camilla Qvortrup.

”Det er vigtigt, at vi følger op på effekten af lægemidlerne efter implementering – såkaldte fase IV-studier. Til det har vi brug for nye databaser og systemer, og det skal vi til at arbejde på nu.”

Analysen i detaljer

De 791 inkluderede studier i metaanalysen omfattede tilsammen 555.580 patienter og var alle to-armede, randomiserede, interventionsbaserede fase 3-studier med et superiority-design. Hovedformålet med analysen var at kvantificere, hvor stor en andel af studierne der kunne demonstrere signifikant forbedring i samlet overlevelse eller livskvalitet i den eksperimentelle arm sammenlignet med kontrolarmen. Et sekundært mål var at vurdere kvaliteten af livskvalitetsanalyserne.

I alt havde 63 procent af studierne (n = 495) et surrogatendepunkt. I 53 procent af alle studier (n = 420) blev det primære endepunkt opnået, og 55 procent (n = 434) kunne forskerne dokumentere signifikant effekt på et surrogatendepunkt. Til sammenligning viste kun 28 procent af studierne (n = 221) en overlevelsesgevinst, og blot 11 procent (n = 84) kunne dokumentere en forbedring i global, patientrapporteret livskvalitet.

Patientrapporterede outcomes blev indsamlet i 61 procent af studierne (n = 482), men livskvalitetsdata blev kun publiceret i 34 procent (n = 271). Blandt disse havde 82 procent (n = 223) ikke justeret for baselineværdier i analyserne, hvilket ifølge forfatterne reducerer præcisionen og øger risikoen for bias. Kun 6 procent af alle studier (n = 48) dokumenterede samtidig gevinst i både overlevelse og livskvalitet.

Blandt de 434 studier med dokumenteret effekt på surrogatendepunkter, var det kun 43 procent (n = 185), der også viste overlevelsesgevinst, og kun 15 procent (n = 67), der dokumenterede en forbedring i livskvalitet.