”Vores canadiske kollega Brad Nelson har udviklet en ny receptor, G2R, som kan sættes ind i T-cellerne. På ydersiden binder receptoren det immunstimulerende lægemiddel G-CSF, mens signalet inde i T-cellen er svarende til interleukin-2,” fortæller Inge Marie Svane.
Inge Marie Svane får millionstøtte til nyt T-celle-projekt
Med 12,8 millioner kroner fra Novo Nordisk Fonden vil professor Inge Marie Svane udvikle en ny form for T-celleterapi med potentielt bedre effekt og mindre toksicitet end den behandling, som danske patienter tilbydes i dag.
Bevillingen kommer fra Novo Nordisk Fondens Tandem Programme, som yder støtte til translationelle forskningsprojekter.
Målet er at udvikle T-celler med en ny receptor, G2R, som skal gøre det muligt at skåne patienterne for høje doser interleukin-2. I dag indgår det immunstimulerende interleukin-2 som en central, men meget toksisk del af den T-celleterapi, som tilbydes patienter med udbredt modermærkekræft på Herlev Hospital.
Projektet gennemføres i samarbejde med professor Brad Nelson fra University of Victoria i Canada og professor Özcan Met, leder af Celleterapienheden ved CCIT-DK – National Center for Cancer Immune Therapy of Denmark.
”Vores canadiske kollega Brad Nelson har udviklet en ny receptor, G2R, som kan sættes ind i T-cellerne. På ydersiden binder receptoren det immunstimulerende lægemiddel G-CSF, mens signalet inde i T-cellen er svarende til interleukin-2,” forklarer Inge Marie Svane.
G-CSF bruges allerede under behandling med T-celleterapi for at stimulere knoglemarvsfunktionen efter den indledende højdosis kemoterapi. Når patienten får G-CSF, sendes der et signal til T-cellen, som svarer til det, der sker, når man giver højdosis interleukin-2.
Dermed kan lægerne – ved hjælp af G-CSF – styre, hvornår T-cellerne skal aktiveres. Mekanismen er kun påvist i musemodeller, og formålet med projektet er at undersøge, om effekten kan overføres til mennesker.
Museforsøg vækker entusiasme
I Canada har Brad Nelson behandlet kræftsyge mus med de modificerede T-celler med meget overbevisende effekt. Ifølge Inge Marie Svane har næsten samtlige mus opnået respons.
“Det gør selvfølgelig, at vi er meget entusiastiske. Det giver os en forhåbning om, at vi kan slippe af med en del af behandlingen, der er meget bivirkningsfyldt og belastende for patienterne. Derudover ser det ud, som om man potentielt kan få en endnu bedre effekt af T-celleterapien,” siger hun.
At de modificerede T-celler ser ud til at være mere effektive, kan ifølge professoren skyldes, at T-cellerne stimuleres mere kontrolleret og vedvarende efter infusionen.
“Med receptoren kan vi måske i højere grad fastholde stimulationen af T-cellerne, efter de er givet tilbage til patienterne. Det kan også handle om, at vi under selve opformeringen får bedre kontrol over T-cellerne, når vi kan styre dem via den nye receptor,” siger hun.
Med fondsmidlerne vil forskerne først lave det prækliniske arbejde med at optimere metoden og overføre konceptet fra musemodellerne til menneskelige T-celler. Derefter skal der iværksættes et klinisk forsøg med patienter med udbredt modermærkekræft.
Inge Marie Svane påpeger, at effekten fra musemodeller ikke nødvendigvis kan forventes direkte overført til mennesker.
“Når noget virker meget effektivt i mus, virker det sjældent lige så effektivt i mennesker, så jeg forventer ikke 100 procent effekt,” siger hun.
Interleukin-2 begrænser behandlingen
T-celleterapi bygger på, at patientens egne T-celler dyrkes og opformeres i laboratoriet og gives tilbage til patienten for at styrke et målrettet immunrespons mod kræftcellerne. Behandlingen har vist gode resultater ved modermærkekræft, men den nuværende behandlingsmetode er meget bivirkningstung.
Patienterne får først højdosis kemoterapi. Derefter gives de opformerede T-celler tilbage, hvorefter patienterne behandles med højdosis interleukin-2 for at stimulere T-cellerne efter infusionen.
Interleukin-2 er en af de væsentligste barrierer for, at patienterne kan få T-celleterapi.
“Patienterne læner sig typisk op ad intensivafdelingen, når de får interleukin-2, men vi har retningslinjer, der gør, at vi næsten altid kan håndtere dem selv. Det er meget intensivt de dage, hvor de får behandlingen, og det begrænser, hvem vi kan tilbyde behandlingen,” siger Inge Marie Svane.
Patienternes alder og komorbiditet kan derfor udelukke dem fra behandling med T-celleterapi.
Højdosis kemoterapi vil fortsat være en del af behandlingen i det kommende kliniske forsøg. Patienterne vil derfor stadig skulle være indlagt, indtil knoglemarvsfunktionen er genetableret. Men ifølge Inge Marie Svane er interleukin-2 den del af behandlingen, patienterne typisk oplever som værst.
En del af strategien
Projektet er en del af Herlev-forskernes arbejde med at gøre celleterapi mere potent og mindre toksisk. Forskerne arbejder også med CRISPR-baserede strategier, hvor man forsøger at fjerne hæmmende faktorer på T-cellernes overflade – eksempelvis PD-1. Det er også en del af projektet at forsøge at kombinere de CRISPR-baserede strategier med den nye G2R-receptor.
“Projektet passer rigtig godt ind i vores strategi, hvor vi forsøger dels at gøre T-cellerne mere potente, dels at reducere bivirkningerne, så flere patienter kan tåle behandlingen,” siger Inge Marie Svane.