Marco Donia: Hypen om ny kræftvaccine er berettiget, men meget er stadig uvist

Omtalen har været massiv, efter en personlig neoantigen kræftvaccine for første gang har vist effekt i et fase III-studie. Opmærksomheden er berettiget, mener professor Marco Donia, som dog samtidig maner til besindighed.

Der mangler nemlig svar på en række væsentlige spørgsmål, påpeger Marco Donia – blandt andet om effektens størrelse, om logistikken i at producere vaccinen og om behandlingens plads i melanombehandlingen, som har ændret sig, siden studiet blev iværksat.

Det eneste, vi ved, er, hvad producenterne MDS og Moderna har offentliggjort i en pressemeddelelse om INTerpath-001-studiet.

I den fortæller de, at den neoantigene kræftvaccine – som går under navnet intismeran autogene – kombineret med Keytruda (pembrolizumab) har vist ”statistisk signifikante og klinisk meningsfulde forbedringer i RFS (recidivfri overlevelse, red.) og DMFS (fjernmetastasefri overlevelse, red.)” sammenlignet med Keytruda alene hos patienter med komplet reseceret stadie IIB-IV melanom.

”Hypen i medierne har været stor, men lige i det her tilfælde synes jeg faktisk, at den er berettiget, fordi der er tale om positive fase III-resultater med en helt ny behandlingsform,” siger Marco Donia, overlæge på Herlev og Gentofte hospital og professor i immun-onkologi på Københavns Universitet.

”Det interessante er ikke kun perspektiverne inden for melanom. Det handler også om, at der er en række andre igangværende forsøg med den samme behandling i forskellige kræftformer. Og når behandlingen tilsyneladende virker i melanom, skaber det forventninger om, at den også kan fungere i andre kræftformer,” siger han.

Seks ugers produktionstid

Marco Donia påpeger også det særlige ved vaccinen, at den er fuldstændig individualiseret. Der bliver lavet et unikt produkt til hver enkelt patient baseret på genomiske analyser af patientens tumor. Ud fra dem fremstilles en mRNA-vaccine, der kan indeholde instruktioner for op til 34 neoantigener. Formålet er at stimulere et T-cellerespons mod disse targets.

Onkologisk Tidsskrift: Hvad er fordelene og ulemperne ved den metode?

“Fordelen er, at behandlingen målrettes den enkelte patient. Ulempen er, at produktet skal fremstilles individuelt, og der er mange usikkerheder om, hvordan det kommer til at foregå i praksis,” siger Marco Donia.

I en artikel, som netop er publiceret i JCO Oncology Advances, beskrives produktionsprocessen i detaljer. Her fremgår det, at produktionstiden i de kliniske studier har været cirka seks uger fra indsendelse af en tumor- og blodprøve til levering af vaccinen.

Melanombehandlingen har ændret sig

En anden væsentlig usikkerhed handler om, hvor intismeran autogene skal placeres i behandlingen af melanom.

I INTerpath-001 blev vaccinen som bekendt givet adjuverende i kombination med pembrolizumab og sammenlignet med pembrolizumab alene efter komplet reseceret stadie IIB-IV melanom.

Men siden studiet blev designet, har NADINA og SWOG S1801 vist, at neoadjuverende eller perioperativ immunterapi er en mere effektiv strategi end adjuverende immunterapi hos en del af de patientgrupper, som deltog i INTerpath-001.

Marco Donia vurderer derfor, at en betydelig del af den population, der blev inkluderet i INTerpath-001, ville få en anden behandling i dag, end den der blev givet i kontrolarmen i studiet.

“Da INTerpath-001 blev designet, var neoadjuverende behandling ikke standard. Jeg vil tro, at en del af patienterne i studiet – måske 30 til 40 procent – ville blive håndteret anderledes i dag, og det ændrer sig ikke med det her studie.”

I Danmark kompliceres det yderligere af, at pembrolizumab ikke er anbefalet af Medicinrådet som adjuverende behandling til patienter med stadie IIB- eller IIC melanom. Medicinrådet afviste behandlingen i 2023. Dermed kan behandlingen i kontrolarmen i INTerpath-001 ikke helt sammenlignes med den nuværende danske praksis.

Effekten er ukendt

Marco Donia påpeger også, at det endnu er uvist, hvor stor vaccinens effekt er.

“Det eneste, vi ved fra pressemeddelelsen, er, at resultaterne er statistisk signifikante, og at de bliver kaldt klinisk meningsfulde. Men det er en subjektiv vurdering, hvad ’klinisk meningsfuldt’ præcist betyder,” siger han.

De nyeste publicerede effektdata for intismeran autogene kommer fra det mindre randomiserede fase IIb-studie KEYNOTE-942, som førte til iværksættelsen af fase III-studiet. I forbindelse med det amerikanske onkologiske selskabs årsmøde i juni i år blev der fremlagt femårsdata fra studiet.

Studiet inkluderede 157 patienter med komplet reseceret højrisiko stadie IIIB-IV melanom, hvoraf 107 fik intismeran autogene plus pembrolizumab og 50 fik pembrolizumab alene.

Efter en median opfølgning på fem år var risikoen for recidiv eller død 49 procent lavere med kombinationsbehandlingen (HR 0,51; 95% CI 0,29-0,89). Femårs-RFS var 68,8 procent (95% CI 56,3-78,3) med intismeran autogene plus pembrolizumab mod 49,1 procent (95% CI 33,3-63,0) med pembrolizumab alene.

Risikoen for fjernmetastaser eller død var reduceret med 59 procent (HR 0,41; 95% CI 0,20-0,84). Der var også et numerisk, men ikke statistisk signifikant signal om bedre samlet overlevelse (HR 0,47; 95% CI 0,17-1,35).

“Det er flotte resultater, og man håber selvfølgelig, at fase III-studiet bekræfter det, fase IIb-studiet har vist. Hvis det bliver bekræftet, er det en stor gevinst i forhold til RFS,” siger Marco Donia.

Flere igangværende studier

Der er i øjeblikket tre igangværende fase III-studier med intismeran autogene, som fortsat rekrutterer – alle inden for lungekræft:

• INTerpath-002: Undersøger intismeran autogene plus pembrolizumab over for placebo plus pembrolizumab som adjuverende behandling efter operation og kemoterapi hos patienter med komplet reseceret stadie II-IIIB ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Inkluderer omkring 868 patienter.
• INTerpath-009: Inkluderer patienter med resektabel stadie II-IIIB NSCLC, som ikke opnår patologisk komplet respons efter neoadjuverende pembrolizumab plus platinbaseret kemoterapi og efterfølgende kirurgi. Cirka 680 patienter randomiseres til intismeran autogene plus pembrolizumab eller placebo plus pembrolizumab.
• INTerpath-014: Undersøger intismeran autogene hos patienter med komplet reseceret højrisiko stadie I NSCLC. Studiet skal inkludere omkring 876 patienter, som randomiseres til intismeran autogene plus subkutan pembrolizumab, intismeran autogene alene eller placebo.

Derudover er der fem igangværende fase II-studier inden for blærekræft, fremskreden melanom, nyrekræft, metastatisk lungekræft og urotelialt karcinom.