Nye studier kobler GLP-1-lægemidler til bedre brystkræftforløb – forsker efterlyser stærkere evidens

GLP-1-lægemidler har på få år ændret behandlingen af type 2-diabetes og svær overvægt. Nu dukker samme lægemiddelgruppe op i kræftforskningen. Flere nye studier peger på, at GLP-1-receptoragonister kan være forbundet med bedre overlevelse, lavere risiko for tilbagefald og færre metastaser hos patienter med kræft. Brystkræft går igen i flere af analyserne, men data er fortsat observationelle.

Den 11. maj i år publicerede JAMA Network Open et stort fagfællebedømt registerstudie, førsteforfattet af Kristina L. Tatum fra Virginia Commonwealth University, hvor GLP-1-lægemidler var forbundet med lavere dødelighed og lavere risiko for tilbagefald eller metastatisk sygdom hos kvinder med brystkræft og enten svær overvægt eller type 2-diabetes. Den 20. maj i år offentliggjorde ASCO en analyse, ledet af Mark David Orland fra Taussig Cancer Institute ved Cleveland Clinic, som peger på lavere risiko for progression til stadie IV ved brystkræft hos patienter, der fik GLP-1-lægemidler sammenlignet med patienter, der fik gliptiner. Og den 24. april i år blev et preprint om semaglutid og brystkræft lagt ud på medRxiv af Karthik Murugadoss og kolleger fra nference, et amerikansk sundhedsdata- og AI-selskab. Her var semaglutid forbundet med lavere dødelighed og færre metastaser, men studiet er endnu ikke fagfællebedømt.

Flere af studierne bygger på data fra TriNetX, som er en stor forskningsdatabase med anonymiserede elektroniske patientjournaler fra mange sundhedsorganisationer. Databasen gør det muligt at sammenligne store patientgrupper på tværs af hospitaler og klinikker, men oplysningerne er indsamlet som led i almindelig behandling og registrering. De er altså ikke indsamlet som led i et randomiseret klinisk forsøg.

For Signe Borgquist, klinisk lærestolsprofessor og ledende overlæge på Kræftafdelingen på Aarhus Universitetshospital/Aarhus Universitet, rammer de nye studier ind i et felt, hvor vægt, metabolisk sundhed og kræft hænger tæt sammen.

“Det er vigtigt at forstå GLP-1-studierne i et bredere perspektiv end blot vægt,” siger hun.

Hun peger på, at overvægt i sundhedssammenhæng i mindre grad handler om tallet på vægten eller BMI og i højere grad om de underliggende metaboliske forandringer og en lavgradig inflammatorisk tilstand, som kan fremme kræftudvikling og påvirke sygdomsforløbet.

Overvægt øger risikoen for flere kræftformer

Signe Borgquist har gennem det nationale forskningsnetværk ObeCaRe i mange år arbejdet med sammenhængen mellem overvægt og kræft. Hun fremhæver, at overvægt øger risikoen for mindst 17 kræftformer, og at overvægt ved diagnosetidspunktet ofte er forbundet med en dårligere prognose, blandt andet ved brystkræft. Samtidig kan en del kræftbehandling føre til vægtøgning.

“Det, vi stadig mangler klar viden om, er, hvordan vægtændringer påvirker prognosen,” siger hun.

Hun nævner som centrale ubesvarede spørgsmål, om vægtøgning under kræftbehandling forværrer patienternes udsigter, og om vægttab hos kræftpatienter med overvægt kan forbedre prognosen.

De nye studier rejser også spørgsmålet om, hvilke biologiske mekanismer der i givet fald kan forklare sammenhængen mellem GLP-1-lægemidler og bedre kræftforløb. Her er forskningen stadig på et tidligt stadie.

“De molekylære mekanismer bag GLP-1-lægemidlers eventuelle effekt på kræft er stadig meget lidt udforsket, selv om der i øjeblikket igangsættes mange lovende studier,” siger Signe Borgquist.

På nuværende tidspunkt er hendes vurdering, at en mulig positiv effekt først og fremmest skal forstås gennem de ændringer i kroppen, der følger med vægttab.

“Derfor er vores nuværende forståelse primært, at eventuelle positive effekter hænger sammen med vægttab og deraf følgende forbedringer i den metaboliske sundhed – som for eksempel bedre blodsukkerregulering og mindre inflammation,” siger hun.

Kan noget af signalet i studierne skyldes, at GLP-1-lægemidler også kan reducere hjerte-kar-risiko, infektioner, indlæggelser eller andre komplikationer, som påvirker den samlede overlevelse hos kræftpatienter?

“Ja, det er bestemt muligt. Hvis man ser på samlet overlevelse, vil effekter på hjerte-kar-sygdom, infektioner og andre komplikationer naturligt spille ind.”

Samtidig understreger hun, at der stadig mangler vigtig viden om brugen af GLP-1-lægemidler hos kræftpatienter, særligt når de gives samtidig med kræftbehandling. Kræftpatienter har ifølge Signe Borgquist ikke været inkluderet i de studier, der ligger til grund for godkendelsen af GLP-1-lægemidler.

“Derfor er evidensen på dette område fortsat begrænset,” siger hun.

Nyeste studie: Lavere risiko for stadie IV ved brystkræft

Det nyeste studie i materialet er ASCO-analysen, der blev offentliggjort 20. maj i år og skal præsenteres på ASCO Annual Meeting i Chicago fra 29. maj til 2. juni. Analysen omfatter 12.112 patienter med én af syv kræftformer i stadie I, II eller III. Halvdelen havde startet GLP-1-behandling efter kræftdiagnosen, mens den anden halvdel havde startet behandling med gliptiner, også kaldet DPP-4-hæmmere, som bruges ved type 2-diabetes.

Studiet omfattede brystkræft, prostatakræft, ikke-småcellet lungekræft, kolorektal cancer, leverkræft, nyrekræft og kræft i bugspytkirtlen. Ved fire kræftformer var GLP-1-behandling forbundet med lavere risiko for progression til stadie IV: lungekræft, brystkræft, kolorektal cancer og leverkræft. Samlet var patienter i GLP-1-gruppen 38 til 50 procent mindre tilbøjelige til at udvikle stadie IV-sygdom end patienter i gliptingruppen. For brystkræft udviklede 10 procent af patienterne i GLP-1-gruppen metastatisk sygdom mod 20 procent i gliptingruppen.

Forskerne så også på GLP-1-receptor-ekspression i tumorvæv ved hjælp af data fra The Cancer Genome Atlas. Høj GLP-1R-ekspression var samlet forbundet med 33 procent lavere dødsrisiko sammenlignet med lav ekspression. Ved brystkræft var høj GLP-1R-ekspression forbundet med 45 procent lavere dødsrisiko.

ASCO skriver, at sammenhængen “antyder, at GLP-1’s virkninger kan være beskyttende i disse kræftformer”.

Det største fagfællebedømte brystkræftstudie

Det mest detaljerede fagfællebedømte brystkræftstudie er publiceret i JAMA Network Open den 11. maj i år under titlen Survival and Recurrence With GLP-1 Receptor Agonists in Breast Cancer. Studiet bygger på TriNetX-data fra 68 amerikanske sundhedsorganisationer og tog udgangspunkt i 841.831 kvinder med brystkræft diagnosticeret mellem 2006 og 2023.

Efter frasortering og statistisk matching sammenlignede forskerne GLP-1-brugere med tre grupper: kvinder med brystkræft og svær overvægt uden type 2-diabetes, kvinder med brystkræft og type 2-diabetes, som fik insulin eller metformin, og kvinder med brystkræft og type 2-diabetes, som fik SGLT2-hæmmere.

Resultaterne var markante. Hos kvinder med brystkræft og svær overvægt var GLP-1-brug forbundet med 58 procent lavere dødsrisiko i den justerede analyse. Den justerede hazard ratio for død af alle årsager var 0,42 med 95 procent konfidensinterval 0,28 til 0,62. Samme gruppe havde også 44 procent lavere risiko for tilbagefald eller metastatisk sygdom, målt som tilbagefaldsfri overlevelse, med en justeret hazard ratio på 0,56.

Blandt kvinder med brystkræft og type 2-diabetes var forskellen endnu større, når GLP-1-brugere blev sammenlignet med patienter, der fik insulin eller metformin. Her var GLP-1-brug forbundet med 88 procent lavere dødsrisiko i den justerede analyse, med en hazard ratio på 0,12, og 56 procent lavere risiko for tilbagefald eller metastatisk sygdom, med en justeret hazard ratio på 0,44.

Sammenligningen med SGLT2-hæmmere gav et mindre entydigt billede. I den ujusterede analyse var der ingen statistisk sikker forskel i dødelighed, mens den justerede analyse viste 23 procent lavere dødsrisiko blandt GLP-1-brugere, med en hazard ratio på 0,77.

Netop størrelsen på effekterne er et af de forhold, der får Signe Borgquist til at mane til forsigtighed.

“De rapporterede effekter er ekstremt store, hvilket i observationsstudier ofte skyldes ufuldstændig justering for forskelle mellem patientgrupper – ikke nødvendigvis en reel behandlingseffekt,” siger hun.

Hun peger også på, at studiet sandsynligvis har en alvorlig tidsbias, også kaldet immortal time bias, som kan få behandlingen til at fremstå mere beskyttende, end den reelt er. Samtidig mangler der centrale oplysninger om kræftbehandling og prognose, og målingen af tilbagefald er usikker.

Forskerne bag studiet fremhæver selv flere forbehold. De skriver, at der ikke kan udledes kausalitet, at diagnoser bygger på koder i elektroniske patientjournaler, at GLP-1-lægemidler er samlet i én gruppe, og at data om patienternes vægtændring ikke var tilgængelige.

Preprint om semaglutid: Lavere dødelighed og færre metastaser

Et andet brystkræftstudie blev lagt ud på medRxiv den 24. april i år under titlen Semaglutide is associated with improved breast cancer survival, lower metastatic burden, and a dose–survival relationship uncoupled from weight-loss magnitude. Førsteforfatteren er Karthik Murugadoss fra nference. Studiet er et preprint og er ikke fagfællebedømt.

Forskerne sammenlignede 2.433 patienter med tidligere brystkræft, som efterfølgende startede semaglutid, med 2.433 patienter, der startede anden blodsukkersænkende behandling. Over 24 måneder døde 54 patienter i semaglutidgruppen, svarende til 2,2 procent, mod 395 patienter i sammenligningsgruppen, svarende til 16,2 procent.

Der var også færre registrerede metastaser i semaglutidgruppen. Enhver metastase blev registreret hos 7,0 procent mod 15,0 procent i sammenligningsgruppen, og knoglemetastaser blev registreret hos 1,0 procent mod 5,2 procent.

Et særligt fund var, at højere semaglutiddosis var forbundet med lavere dødelighed blandt patienter, der kunne følges efter ét år, mens vægttabets størrelse ikke skilte overlevelseskurverne statistisk. Forskerne skriver, at resultaterne “rejser muligheden for en funktionel adskillelse mellem den betydelige vægttabseffekt af GLP-1-receptoragonister og en association ved brystkræft, som ikke fuldt ud kan forklares af vægttabets størrelse alene.” De understreger samtidig, at kræftstadie ikke var sikkert med i matchingmodellen, og at ubalance i stadie kan påvirke overlevelseskurverne.

Bredere kræftdata peger i samme retning

Et bredere kræftstudie blev publiceret i The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism den 2. januar i år. Studiet omfattede patienter med type 2-diabetes og aktiv kræft, som startede systemisk kræftbehandling.

Efter statistisk matching indgik 3.551 patienter i GLP-1-gruppen og 3.551 patienter i metformingruppen. Brystkræft indgik som undergruppe og udgjorde knap hver femte patient i begge grupper. GLP-1-behandling var forbundet med lavere dødelighed end metformin med en hazard ratio på 0,875 og 95 procent konfidensinterval 0,778 til 0,985.

Forskerne konkluderer: “Patienter med diabetes og kræft, som fik GLP-1-receptoragonister, havde bedre overlevelse og lavere indlæggelsesrate sammenlignet med patienter, der fik metformin.”

Studiet understøtter dermed det bredere signal hos patienter med kræft og type 2-diabetes, men er ikke et selvstændigt brystkræftstudie.

Både Tatum og kolleger og Murugadoss og kolleger peger på behovet for egentlige behandlingsforsøg, hvor GLP-1-lægemidler undersøges mere systematisk hos kræftpatienter.

Signe Borgquist ser det som positivt, at det onkologiske fagfællesskab, herunder ASCO, i stigende grad har fokus på overvægt.

“Det vil accelerere forskningen markant og styrke vores muligheder for at rådgive og støtte patienterne bedre,” siger hun.

Hun understreger samtidig, at der er brug for prospektive, metodisk stærke og gerne internationale studier, før resultaterne kan danne grundlag for kliniske retningslinjer.