EHA highlights: Nye kombinationer, potentielle gennembrud og kemoterapi på retræte

En række nye behandlingsmodaliteter har entreret den hæmatologiske scene de senere år. De har bragt et utal af fremskridt med sig, men på årets europæiske hæmatologi-møde EHA 2025 blev det for alvor tydeligt, at store terapeutiske gennembrud formentlig fortsat lurer i kulissen, og kommer til at manifestere sig som intelligente kombinationer.

Det er aldrig kedeligt at være med, når det europæiske hæmatologiske selskab EHA åbner dørene til deres årsmøder, men det er nu alligevel som om, at der er blevet pustet lidt ekstra til tempoet de senere år. Og i år var ingen undtagelse. De banebrydende resultater stod i kø, og lægemidler med helt nye targets og studier af kombinationsterapier begyndte så småt at løfte sløret for en behandlingsæra 2.0, hvor især de intelligente kombinationer kommer til at spille en stadig større rolle.

Der var ikke en overflod af praksisændrende studier på programmet i år. Som det er formuleret på online-mediet OncLive, var det snarere et praksis-informerende årsmøde forstået på den måde, at de største studier fortrinsvis statuerede allerede kendt viden, eller gav et praj om i hvilken retning, udviklingen kommer til at bevæge sig de kommende år, snarere end de introducerede helt nye behandlinger.

Ét af de studier, som satte to streger under en etableret praksis, var langtidsopfølgningen fra fase Ib/II-studiet CARTITUDE-1 (abstract #S192). Mere end fem år efter endt behandling var en tredjedel af de inkluderede patienter fortsat i remission uden at have fået yderligere behandling, hvilket antyder, at CAR-T-celleterapi er en kurativ strategi for en betydelig andel af patienter med fremskreden myelomatose.

”Det bliver virkelig spændende at følge patienterne fra CARTITUDE-1 i årene, der kommer, for at se, om de fortsat er i remission efter syv eller ti år. Og så bliver det mindst lige så interessant at se, hvad der sker med effekten, når behandlingen rykkes længere frem i linjerne. Vil den her være i stand til at få en større andel af patienterne i vedvarende remission? Det er nærliggende at forestille sig,” sagde Charlotte Toftmann Hansen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital efter at have set data.

Læs mere om CARTITUDE-1 her.

Også inden for behandlingen af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) bidrog EHA med nye data, der stadfæstede en etableret strategi. Fase III-studiet FLAIR demonstrerede med al tydelighed, at targeteret behandling med  Imbruvica (ibrutinib) og Venclyxto (venetoclax) havde overlegen effekt hos patienter med nydiagnosticeret CLL sammenlignet med ibrutinib monoterapi og kemoimmunterapi (abstract #S155). Resultaterne dømmer kemoimmunterapi helt ude, og ibrutinib monoterapi kan få samme skæbne, hvis head-to-head-studiet CLL17 viser lignende data, vurderede overlæge Christian Bjørn Poulsen efter at have set resultaterne.

Læs mere om FLAIR her.

Kemoterapi dømt ude

En anden udvikling, der for alvor blev konsolideret på EHA – og efterfølgende også ved den internationale konference for malignt lymfom (ICML) – handler om førstelinjebehandlingen af ikke-transplantationsegnede patienter med tilbagefald af storcellede B-cellelymfomer. Under EHA rapporterede fase III-studiet POLARGO data (abstract #S101) og ved ICML blev de primære data fra fase III-studiet SUNMO præsenteret som late breaking abstract (abstract #LBA3). Begge studier viser med meget stor tydelighed, at patientgruppen opnår en signifikant reduceret risiko for progression og død, når den konventionelle kemoterapi (GemOx/R-GemOx) erstattes med nye behandlingskombinationer.

Den konklusion bakkes op af data fra fase III-studiet STARGLO, som rapporterede toårsdata, der bekræftede, at tillæg af Columvi (glofitamab) til GemOx fortsat forbedrede den samlede overlevelse (OS) blandt patienter med relaps eller refraktært diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) efter længere tids opfølgning (abstract #076). Tilsammen udgør studierne et testamente om, at vi bør afholde os fra konventionel kemoterapi, lød det fra flere fremtrædende læger.

”De tre studier bekræfter alle – og det endog meget overbevisende –, at konventionel kemoterapi med eller uden rituximab ikke er en særlig god behandling til ikke-transplantationsegnede patienter med tilbagefald af storcellet B-cellelymfom. (…)som selvstændig behandling er GemOx ikke særlig anvendelig. Det kan vi sige med stor sikkerhed nu,” lød det fra Martin Hutchings, professor og leder af Rigshospitalets hæmatologiske fase I-enhed efter at have set data fra de tre studier præsenteret.

Læs mere om POLARGO her, om SUNMO her og om STARGLO her.

Spørgsmålet er nu, hvilken kombinationstrategi det giver bedst mening at forfølge. Og her står kandidaterne i kø. Én af de kombinationer, der spås et kæmpestort potentiale, er dén, der afprøves i fase Ib-studiet LOTIS-7. Her fik patienter med B-celle non-Hodgkin lymfom (B-NHL) Zynlonta (loncastuximab tesirine) sammen med glofitamab, og i de senest rapporterede data viser kombinationen en CR-rate på knap 87 procent i den tungt behandlede population (abstract #078).

Læs mere om LOTIS-7 her.

Muligt paradigmeskifte

Det er ikke kun inden for behandlingen af ikke-transplantationsegnede storcellede B-cellelymfomer, at den konventionelle kemoterapi er på retræte. Flere studier præsenteret på henholdsvis EHA og ICML indikerede således, at kemoterapi også kan være på vej ud i første linje til de ældre og unfit patienter med DLBCL.

For yngre DLBCL-patienter i god almen tilstand er R-CHOP/R-CHOP-lignende regimer i første linje en effektiv strategi med høje helbredsrater, men for den stadig voksende gruppe af ældre og unfit patienter er det ofte nødvendigt at reducere intensiteten for at undgå toksicitet, men det risikerer at gå ud over behandlingernes effekt. Og derfor er nye kemofrie alternativer interessante.

Ved EHA rapporterede fase II-studiet AGMT-NHL-16/GLA2022-10/IKF062 data. Det har undersøgt rituximab, Polivy (polatuzumab vedotin) og glofitamab i en ældre, unfit DLBCL-population (abstract #S248). Og på ICML rapporterede det eneste fase III-studie, der for nuværende afprøver en kemofri behandlingskombination i en ældre DLBCL-population, primære resultater. Studiet hedder PEARL, og det har undersøgt behandling med Brukinsa (zanubrutinib) plus lenalidomid og rituximab (ZR2) versus standardbehandling med R-miniCHOP (abstract #LBA2). I studierne demonstrerer de eksperimentelle behandlinger et stort potentiale, og efterlader et indtryk af, at den voksende gruppe af ældre og unfit DLBCL-patenter, som i dag mangler effektive tilbud, kan drage fordel af kemofri behandling.

Det er virkelig interessant, sagde Tarec Christoffer El Galaly, efter at have set præsentationen af data. Han er professor ved Institut for Klinisk Medicin på Aarhus Universitet og overlæge ved Klinisk Epidemiologisk Afdeling, Molekylærmedicinsk Afdeling og Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital samt formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG). Han understregede dog, at paradigmeskiftet formentlig fortsat ligger et godt stykke ude i fremtiden.

”(…)Mit bud vil være, at det første skifte, vi kommer til at se, er, at kemoterapi kombineres med nye immunterapeutiske stoffer. Vi har brugt kemoterapi i rigtig mange år, og vi har god dokumentation for effekten – så der skal meget til at slå kemoterapi af banen. Det vil kræve solide fase III-studier med lang opfølgning. Men vi begynder langsomt at få en fornemmelse af, hvilke kombinationer der kan komme til at spille en rolle i fremtiden,” lød det.

Læs mere om AGMT-NHL-16/GLA2022-10/IKF062 her og om PEARL her.

Næste generation på vej

Mens de første generationer af CAR-T-celleterapier og bispecifikke antistoffer nu for alvor begynder at fastslå deres potentiale med solide syvtommersøm, kommer de næste generationer allerede buldrende. Det fik vi også en forsmag på i år. Under EHA blev der under Plenary Session således blandt andet præsenteret data fra et first-in-human-studie, der afprøver et nyt trispecifikt antistof, JNJ-5322, til patienter med fremskreden myelomatose (abstract #S100).  

JNJ-5322 bygger på erfaringer med de bispecifikke antistoffer Tecvayli (teclistamab) og Talvey (talquetamab), som allerede er godkendt som behandling mod tripleklasse-eksponeret relaps eller refraktær myelomatose af det europæiske lægemiddelagentur EMA. Men modsat teclistamab og talquetamab targeterer JNJ-5322 to myelomatose-antigener samtidig og CD3 på T-cellerne, hvilket tilsyneladende er en yderst effektiv strategi i forhold til at overvinde tumorheterogenitet. I studiet responderede samtlige anti-BCMA- eller GPRC5D-naive patienter på behandlingen, og var fortsat i remission efter en median opfølgning på 8,5 måneder.

”Der er sket rigtig meget inden for behandlingen af myelomatose de senere år. Vi er nået rigtig langt. Men det her studie er ét blandt mange andre studier, der viser, at der stadig er meget nyt på vej, som formentlig vil løfte overlevelsen yderligere i årene, der kommer. Det er en meget spændende tid lige nu,” lød det fra Charlotte Toftmann Hansen efter at have set resultaterne for JNJ-5322.

Læs mere om JNJ-5322 her. 

En række bispecifikke CAR-T-celleterapier er også under udvikling, og de første tidlige data løfter sløret for, at disse formentlig kommer til at overgå den første generation med længder. På EHA blev der eksempelvis præsenteret data fra et globalt fase Ib-studie, der afprøver det anti-CD19/CD20 bispecifikke CAR-T-produkt JNJ-90014496 blandt patienter med fremskreden storcellet B-cellelymfom (abstract #S239). Fire ud af fem patienter fik komplet respons på behandlingen.

Også blandt patientgrupper, hvor der i dag ikke er kommerciel tilgængelighed, kan den næste generation af CAR-T-celleterapier komme til at spille en betydende rolle. Det er fase II-studiet DALY, der rapporterede data på ICML, et eksempel på (abstract #089). Studiet afprøver det bispecifikke CAR-T-produkt zamtocabtagene autoleucel (zamto-cel) blandt patienter med relaps eller refraktært CNS-lymfom; en patientgruppe, der hidtil har været ekskluderet fra de pivotale CAR-T-studier grundet frygt for neurologisk toksicitet.

Læs mere om JNJ-90014496 her, og om DALY II her.

Kan blive en milepæl

Endelig farvede lægemidler med helt nye targets også programfladen. Et eksempel herpå var et nyt first-in-class CALR-rettet antistof, som afprøves mod CALR-muteret højrisiko essentiel trombocytose (ET) i first-in-human-studiet INCA33989-101 (abstract #LB4002). Studiet blev præsenteret som late breaking abstract, og er af flere læger blevet udråbt til ét af de mest interessante studier ved årets EHA – og det med god grund, da perspektiverne er omfattende.

Resultaterne viser, patienter med CALR-muteret højrisiko ET, som var resistente over for tidligere ET-terapi, fik et hurtigt og vedvarende fald i pladetallet og en reduktion i allel-byrden ved behandling med INCA33989.  Resultaterne kan være første skridt på vejen imod effektiv targeteret behandling til MPN-sygdomme – noget, der virkelig mangler i dag, kommenterede Sabrina Cordua Bech, læge på Hæmatologisk Afdeling på Sjællands Universitetshospital og investigator på INCA33989-101, efter præsentationen af data.

”Mit best-case-scenario er, at vi med det her nye antistof får adgang til et targeteret lægemiddel, som kan revolutionere behandlingen af MPN-sygdomme på samme måde som TKI’ere totalt har ændret behandlingen af CML. TKI’ere har betydet, at CML-patienter kan bringes i så dyb remission, at sygdommen ikke længere kan måles – og behandlingen kan pauseres i længere perioder. Jeg håber, at den succeshistorie kan gentages inden for MPN-sygdomme. Det vil virkelig være en milepæl,” sagde hun blandt andet.

Læs mere om INCA33989-101 her.

Hæmatologisk Tidsskrift har dækket EHA 2025 med en lang række nyheder fra årsmødet. Alle disse nyheder kan findes på sitet. Det samme gælder nyhederne fra årets ICML konference.