KRAS-hæmmer giver ikke den ventede overlevelsesgevinst mod NSCLC

ESMO: KRAS-hæmmeren Lumykras (sotorasib) forlænger progressionsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med docetaxel, men giver ingen samlet overlevelsesfordel hos patienter med NSCLC med KRAS G12C-mutation, viser fase III-studie. Resultaterne kan forhåbentlig ændre praksis alligevel, siger overlæge.

Resultaterne stammer fra fase III-forsøget CodeBreaK 200, som blev præsenteret på Presidential Symposium ved ESMO 2022 (abstract #LBA10).

”PFS-resultaterne er gode og viser, at sotorasib er en lovende ny behandling til en patientgruppe, som mangler et effektivt behandlingstilbud. Det er til gengæld lidt skuffende, at behandlingen ikke forbedrede den samlede overlevelse,” siger overlæge på Onkologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital Lise Eckhoff, som overværede præsentationen.

Sotorasib er allerede godkendt af FDA og EMA til voksne patienter med fremskreden NSCLC med KRAS G12C-mutation, som er progredieret efter mindst én tidligere systemisk behandling. Godkendelsen kom på baggrund af resultater af fase I/II-studiet CodeBreaK 100. Medicinrådet vurderer i øjeblikket behandlingen, og anbefalingen forventes at foreligge 28. september i år.

Med CodeBreak 200 dokumenteres effekten af sotorasib for første gang i et fase III-studie, hvor KRAS-hæmmeren vurderes over for standardbehandlingen docetaxel.

”På trods af de manglende OS-data kommer sotorasib-studierne forhåbentlig til at ændre praksis. Vi venter spændt på Medicinrådets afgørelse og håber, at KRAS-hæmmer bliver anbefalet som en mulig anden- eller tredjelinjebehandling til patienter med G12C-mutation. Det bliver formentlig sådan, at vi giver kemo- og immunterapi i første linje, hvorefter vi går videre til KRAS-hæmmer efter progression,” siger Lise Eckhoff.

Færre progredierede på sotorasib

CodeBreaK 200 inkluderede 345 patienter med KRAS G12C-muteret NSCLC, som var progredieret efter behandling med platinbaseret kemoterapi og immunterapi. Patienterne blev randomiseret 1:1 til oral sotorasib (960 mg dagligt) eller intravenøs docetaxel (75 mg/m2 hver tredje uge).

Det primære endepunkt var PFS, og sekundære endepunkter var objektiv responsrate (ORR), sygdomskontrolrate (DCR), samlet overlevelse (OS) og sikkerhed. Crossover fra docetaxel til sotorasib var tilladt ved progression.

Ved en median opfølgning på 17,7 måneder nåede studiet det primære endepunkt, idet sotorasib medførte signifikant længere PFS sammenlignet med docetaxel (HR 0,66; 95% CI 0,51-0,86). Efter et år var PFS-raten 24,8 procent i sotorasib-armen mod 10,1 procent i docetaxel-armen, og der var PFS-fordele med sotorasib i alle subgrupper.

ORR var ligeledes bedre i sotorasib (28,1 procent mod 13,2 procent), og DCR var 82,5 procent med sotorasib og 60,3 procent med docetaxel. Der var tumorsvind hos 80,4 procent af patienterne i sotorasib-armen og 62,8 procent i docetaxel-armen.

Ingen OS-gevinst

Der var imidlertid ingen signifikant forskel på OS i de to grupper, og med antallet af patienter var  der ikke statistisk power til at vurdere OS.

”Når vi evaluerer et nyt lægemiddel, er vi altid mest interesserede i, om det forlænger den samlede overlevelse. Det kan studiet desværre ikke dokumentere, men det bliver interessant at se de detaljerede subgruppeanalyser, når studiet bliver publiceret. Måske er der nogen patienter, som har mere gavn af behandlingen end andre,” siger Lise Eckhoff.

En del af forklaringen på den manglende OS-gevinst kan være, at der var en crossoverprocent på 34 i docetaxelgruppen, men det kan formentlig ikke udelukkende forklare den manglende forskel på de to grupper, mener Lise Eckhoff.

Grad ≥3-bivirkninger opstod hos 33,1 procent af patienterne i sotorasib-armen mod 40,4 procent i docetaxel-armen. De mest almindelige bivirkninger med sotorasib var diarré (33,7 procent) og forhøjede levertal (10,1 procent).

”Bivirkningsprofilen er sammenligneligt med tidligere studier og minder om den, vi ser med TKI (tyrosinkinaseinhibitorer, red.). Det er bestemt håndterbart,” siger Lise Eckhoff.

Patientrapporterede outcomes viste ordnet, at livskvaliteten var stabil med sotorasib, mens den faldt med docetaxel.