Immunterapi efter 1. linje: Real-world OS-data er sammenlignelige med data fra kliniske studier

Real-world patienter med avanceret ikke-småcellet lungekræft, som får immunterapi i anden linje eller senere, lever lige så længe som patienter, der får behandlingen i et randomiseret klinisk studie-setup.

Sådan lyder den overraskende konklusion fra et nyt dansk nationalt retrospektivt studie.

Studiet har set på patienter med avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der fik behandling med pembrolizumab eller nivolumab) i anden linje eller senere i perioden fra september 2015 og frem til oktober 2018. Data er indsamlet fra alle danske centre og sammenlignet med data fra pivotale randomiserede kliniske studier.

”En betydelig andel af de patienter, vi ser i klinikken, vil ikke kunne inkluderes i et randomiseret klinisk studie, da de enten har for dårlig performancestatus, ikke inkluderbar komorbiditet eller aktive hjernemetastaser. Desuden er de typisk ældre end patienter, der indgår i de randomiserede studier og dermed  tættere på den reelle gennemsnitsalder for en dansk lungekræftpatient. Real-world patienternes prognostika taler altså imod, at de skulle have en samlet overlevelse, der er sammenlignelig med den, der er observeret i de randomiserede kliniske studier.

Birgitte Bjørnhart

Så det kom lidt bag på os, at data viste, at der ikke var forskel i overlevelsen i de to populationer, når vi taler behandling med immunterapi i ≥ 2. linje,” siger Birgitte Bjørnhart, afdelingslæge på Onkologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital.

Hun tilføjer:

”Det er svært med sikkerhed at sige, hvorfor det forholder sig sådan. Det kan skyldes, at en vis andel af populationen har et højt udtryk af biomarkøren PD-L1, som er korreleret til bedre overlevelse. En anden forklaring kan være, at vi har et godt sundhedsvæsen i Danmark, hvor patienter ikke har udgifter til behandling, følges tæt og kan få den  nødvendig støtte undervejs i forløbet, såfremt de oplever bivirkninger eller har brug for indlæggelse i forbindelse med sygdom eller komorbiditet. Derudover er der nogle baselinekarakteristika ved vores population, der adskiller sig fra de kliniske studier, og som måske influerer på resultatet.” 

Birgitte Bjørnhart er sidsteforfatter på studiet sammen med overlæge Mette Pøhl fra Rigshospitalets kræftafdeling. Mette Thune Mouritzen, læge og Ph.d.-studerende ved Aalborg Universitetshospital, er førsteforfatter på studiet, og har været tovholder for samarbejdet, der er forankret i Dansk Onkologisk Lunge Cancer Gruppe (DOLG). 

Behandlingsvejledningen har ændret sig

Der er sket meget på det immunterapeutiske behandlingsfelt siden 2015, hvor den første checkpoint-hæmmer (nivolumab red.) blev godkendt til behandling af fremskreden NSCLC i anden linje i Danmark. I 2017 blev immunterapi supplerende godkendt som monoterapi i første linje (pembrolizumab red.). Til trods for den stigende anvendelse af immunterapi som monoterapi eller i kombination med kemoterapi upfront, er der fortsat patienter med fremskreden NSCLC, der ikke er kandidater til immunterapi i første linje. For denne patientgruppe er studiets resultater, ifølge Birgitte Bjørnhart, relevant.

”Vi kan ikke direkte applicere data på de patienter, vi har gående i klinikken i dag, fordi de patienter vi dengang behandlede i anden linje nu ofte vil få behandlingen i første linje grundet de ændrede guidelines. Men vi kan bruge dem som et pejlemærke for, at det nytter at tænke immunterapi ind som et behandlingsalternativ i de sene linjer – også selvom immunterapi er fravalgt i første linje af den ene eller anden grund. For det har en positiv effekt på den samlede overlevelse at give immunterapi frem for kemoterapi eller ingen behandling. Det gælder især for patienter, der har en positiv PD-L1-ekspression,” siger hun.

Studiet inkluderede data på i alt 840 patienter med fremskreden NSCLC. 64 procent af patienterne (n=536) fik pembrolizumab eller nivolumab i anden linje efter at være progredieret på kemoterapi. De resterende fik behandlingen i tredje linje eller senere. 

Kvinder har bedre effekt

Patienterne i studiet havde en gennemsnitsalder på 68 år (19 procent ≥75 år og 5 procent ≥80 år), og 49 procent var kvinder. 19 procent havde performancestatus (PS) ≥2, mens de resterende havde PS 1 (57 procent) eller PS 0 (22 procent). 36 procent havde moderat eller alvorlig komorbiditet. 86 procent havde fjernmetastaser, og CCIS ≥2 blev observeret i 36 procent af patienterne.

”De patienter, vi tilbyder immunterapi i klinikken, skal være i god almen tilstand, så vi føler os trygge ved, at de kan klare behandlingen. Men som vores data viser, er selektionskriterierne mindre rigide, end de er i studierne. Vi foretager en individuel vurdering fra patient til patient. For eksempel kan vi se, at  PS ≥2 i sig selv ikke er et endeligt eksklusionskriterium, som det har været det i de pivotale kliniske studier.

Hun tilføjer:

”Derfor er det nærliggende at gentænke, om  immunterapi kunne være en mulighed til de patienter, der progredierer på kemoterapi. Det er nemlig ikke attraktivt at give anden kemoterapi i anden linje, hvis de nyligt har progredieret på kemoterapi allerede,” siger Birgitte Bjørnhart. 

Data viser, at den mediane samlede overlevelse (OS) efter 34,7 måneder var 12,2 måneder. Kvinder havde generelt en længere OS end mænd (15,1 måneder versus 10,0 måneder). Den mediane tid til behandlingsophør (TTD) og progressionsfri overlevelse (PFS) var henholdsvis 3,2 og 5,2 måneder. PS ≥2 var associeret med en forringet median OS, TTD og PFS. Lever- og knoglemetastaser var ligeledes kliniske karakteristika, der var associeret med en dårligere prognose, mens et positiv PD-L1-udtryk for var associeret med en bedre prognose. I perioden 2015 til 2017 opgjorde man ikke automatisk alle patienters PD-L1-status, hvorfor disse data ikke er komplette. PD-L1 var ukendt for 29 procent af patienterne i studiet.

”Knap halvdelen af patienterne i studiet var kvinder. Tidligere studier har indikeret, at der kan være forskel på, hvordan mænd og kvinder responderer på immunterapi. Mænd bliver hyppigere diagnosticeret med planocellulært karcinom, hvilket inden for NSCLC generelt er associeret med en dårligere prognose. Men ser vi isoleret på mænd og kvinder med adenokarcinom i studiet, så klarer kvinderne sig stadig bedre – og forskellen er ikke betinget af komorbiditet. I de randomiserede kliniske studier er der som regel kun omkring en tredjedel af patienterne, der er kvinder. Så den kønsmæssige sammensætning af vores population kan også spille  en rolle for udfaldet af studiet,” siger Birgitte Bjørnhart.

Aktuelt arbejder Birgitte Bjørnhart og de resterende forskere bag studiet på at få opgjort data igen for at få data for langtidsopfølgningen på patienterne. Der indgår patienter fra 11 danske centre i studiet, og for nuværende har forskerne opgjort femårsdata på patienter fra fire af disse centre. Endvidere arbejder forskerne på at få opgjort overlevelsen for de patienter, der siden 2018 har fået kombinationsbehandling med kemoterapi og immunterapi.