Tidlige effektdata for Krazati viser samme takter som tidligere KRAS-G12C-hæmmer

WCLC: Efter to år viser KRAS-G12C-hæmmeren Krazati (adagrasib) fortsat lovende takter som behandling af patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med KRAS-G12C-muteret sygdom.

De tidlige data for adagrasib læner sig meget op ad data for søsterpræparatet Lumykras (sotorasib), hvilket indikerer, at effekten ikke for alvor slår igennem, når stoffet gives som monoterapi.  

Det viser en poolet analyse af toårs-data fra fase I/II-studiet KRYSTAL-1 (abstract #MA06.04), som blev præsenteret på den globale lungekræftkongres WCLC 2023, der blev afholdt i Singapore fra den 9. til 12. september.

Data viser, at NSCLC-patienter med avanceret KRAS-G12C-muteret sygdom har vedvarende klinisk effekt af behandlingen, og efter to års opfølgning havde patienterne en median samlet overlevelse (OS) på 14,1 måneder og omkring en tredjedel af patienterne var fortsat i live.

”Det er tidlige data, og studiet er ikke randomiseret. Når det er sagt, så læner effektdata på adagrasib sig umiddelbart meget op ad de effektdata, vi tidligere har set på sotorasib som monoterapi. De to stoffer er ikke ens, men deres virkningsmekanisme minder meget om hinanden, og umiddelbart tyder det på, at de endelige effektdata på adagrasib ikke vil adskille sig markant,” siger Rikke Andersen, afdelingslæge på Afdeling for Kræftbehandling på Herlev og Gentofte Hospital.

Adagrasib undersøges aktuelt i et fase III-studie, hvor lægemidlet sammenlignes med docetaxel som behandling til tidligere behandlede NSCLC-patienter med avanceret KRAS-G12C-muteret sygdom.

”De data er vi selvfølgelig nødt til at vente på, før vi kan konkludere noget endeligt om effekten og potentialet ved adagrasib,” siger Rikke Andersen.

Overlevelseseffekten udebliver

Søsterpræparatet sotorasib, der ligesom adagrasib er en selektiv KRAS-G12C-hæmmer, er længere i udviklingen. Sotorasib er undersøgt i fase III-studiet CodeBreak 200, hvor de endelige data viste, at sotorasib forlængede den progressionsfri overlevelse (PFS) signifikant, men gav ingen samlet overlevelses (OS)-fordel sammenlignet med docetaxel i patienter med avanceret KRAS-G12C-muteret NSCLC. Aktuelt undersøges sotorasib i kombination med andre lægemidler.

”I og med, at de tidlige data på adagrasib læner sig så meget op af de tidlige data, vi så på sotorasib, så kan det godt pege i retning af, at de selektive KRAS-G12C-hæmmere, vi aktuelt har adgang til, skal kombineres med enten kemoterapi og eller immunterapi, før vi for alvor ser en effekt på overlevelsen og varigheden af responset. Indtil videre har vi i hvert fald ikke set, at de er højeffektive nok, når de bliver givet alene,” siger Rikke Andersen.

”KRAS-G12C-hæmmerne er lidt en anden størrelse end andre tyrosinkinasehæmmere, vi kender fra lungekræftbehandlingen. Deres responsrater ligger lavere, og indtil videre har vi altså ikke set en overlevelseseffekt.”

Rikke Andersen understreger dog, at selektive KRAS-G12C-hæmmere bestemt ikke er uinteressante.

”KRAS er en hyppig mutation hos patienter med lungekræft – og ses også hos patienter med andre kræftformer –, og derfor er KRAS et vigtigt target at udvikle lægemidler imod. Flere andre KRASG12C-hæmmere er allerede i udvikling. Det bliver spændende at se data fra kombinationsstudierne.” siger hun.

Fjernet fra det europæiske marked

Allerede i december sidste år tildelte den amerikanske lægemiddelstyrelse FDA adagrasib en såkaldt accelereret godkendelse som behandling til patienter med tidligere behandlet KRAS-G12C-muteret avanceret eller metastaseret NSCLC baseret på tidligere data fra KRYSTAL-1.

Europa-Kommissionen tildelte tidligere i år adagrasib en betinget markedsføringstilladelse, men anbefalede i midten af juli, at markedsføringstilladelsen blev trukket tilbage. Firmaet bag adagrasib (Mirati Therapeutics B.V) har anmodet det europæiske lægemiddelagentur EMA om at genoverveje beslutningen.

Co-mutationer påvirker effekten

KRYSTAL-1 er et multicenter, enkeltarms, open-label fase I/II-studie, som har inkluderet patienter med lokalavanceret eller metastatisk KRAS-G12C-muteret NSCLC. Forud for inklusion i studiet havde patienterne gennemsnitligt fået to tidligere behandlingslinjer, inklusiv platinbaseret kemoterapi og immunterapi.

De havde en medianalder på 64 år, og 56,8 procent var kvinder. På tidspunktet for inklusion havde 19,7 procent af patienterne spredning til centralnervesystemet. Patienterne fik behandling med adagrasib 600 mg to gange dagligt indtil progression eller uacceptabel toksicitet. Studiets primære endepunkt var objektiv responsrate (ORR) vurderet af en uafhængig komité samt varighed af respons (DoR).

Efter to år var ORR 43,0 procent med en median DoR på 12,4 måneder. Den mediane progressionsfri overlevelse (PFS) var 6,9 måneder og den mediane samlede overlevelse (OS) var 14,1 måneder. Ved et års opfølgning var 52,8 procent af patienterne fortsat i live, mens 31,3 procent af patienterne var i live efter to års opfølgning. Eksplorative analyser indikerer, at co-mutationer såsom KEAP1, STK11 eller TP53 kan påvirke den kliniske effekt af adagrasib. 

Studiet viser, at grad ≥3 behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAEs) forekom hos 40,9 procent af patienterne, mens 2,3 procent oplevede grad 5 TRAEs, inklusiv pneumonitis, hjertesvigt og pulmonale blødninger.