Selektiv KRAS-hæmning kan vise sig at blive en effektiv strategi i tillæg til kemoterapi

WCLC: Efter at have skuffet som monoterapi kan Lumykras (sotorasib) vise sig at blive en effektiv strategi til behandling af KRAS-G12C-muteret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) i kombination med andre typer lægemidler. De første data på sotorasib plus dobbelt-kemoterapi er i hvert fald lovende.

Der har tidligere været store forhåbninger til sotorasib i fase III-studiet CodeBreak 200, som dog senere måtte skuffe. Men KRAS-hæmmeren er bestemt ikke lagt i graven, og testes aktuelt i kombination med andre lægemidler i flere studier. 

Heriblandt andet fase Ib-studiet CodeBreak 101 (abstract #MA06.05), hvis subprotokol blev rapporteret på den globale lungekræftkongres WCLC 2023, som blev afholdt i Singapore fra d. 9. til 12. september. 

I CodeBreak 101 undersøges sotorasib sammen med carboplatin og pemetrexed i første og anden linje til patienter med KRAS-G12C-muteret NSCLC. Og data virker lovende, vurderer Lise Eckhoff, overlæge på Onkologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital.

”Behandlingen giver exceptionelt flotte responsrater både i første og anden linje. Studiet har inkluderet få patienter, så data er behæftet med usikkerhed. Det bliver interessant at se, hvordan det falder ud, når man eskalerer og randomiserer,” siger hun.

I studiet blev patienterne behandlet med sotorasib 960 mg dagligt plus pemetrexed 500 mg/m2 IV Q3W og carboplatin AUC IV Q3W i op til fire serier. Behandlingen med sotorasib og pemetrexed blev ved til progression, intolerance, tilbagetrækning af samtykke eller studiestop. 

I dosisundersøgelsen (kohorte A) havde patienterne tidligere fået immunterapi eller kemoterapi eller afvist standardterapi. I dosisekspansionsdelen var patienterne i kohorte A1 naive for immunterapi og kemoterapi, mens patienterne i kohorte A2 tidligere havde fået immunterapi, kemoterapi eller neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi. 

Angreb fra flere kanter    

På tidspunktet for data-cutoff havde 30 patienter fået sotorasib plus carboplatin og pemetrexed, heraf var 19 behandlingsnaive og 11 havde modtaget én tidligere behandlingslinje i den lokalavancerede eller metastatiske setting. 

Objektiv responsrate (ORR) i første linje-setting var 73 procent (95% CI 45-92) med 100 procent sygdomskontrolrate (DCR), mens ORR i anden linje setting var 55 procent (95% CI 23-83). Hos patienter, som responderede på behandlingen, kunne den mediane varighed af respons (DoR) ikke estimeres. PFS og OS-data var umodne.

”Der er noget, der tyder på, at det har en synergistisk effekt at kombinere sotorasib og kemoterapi. Vi har ikke set førstelinje-data på sotorasib alene, men hvis vi skeler til CodeBreak 200, hvor patienterne fik sotorasib monoterapi i de senere linjer, så så vi en samlet responsrate på 28 procent. Forskellen i responsraterne mellem CodeBreak 200 og CodeBreak 101 taler for, at det at give kemoterapi i tillæg til sotorasib ikke bare fungerer som et add-on, men at de to lægemiddelklasser gør noget rigtig godt for hinanden,” siger Lise Eckhoff.

”Jeg tolker data som et bevis for, at det er nødvendigt at kombinere sotorasib med andre lægemidler, førend vi for alvor kan få en effekt, der boner ud. Det er for tidligt at sige, om det gør sig gældende for alle de selektive KRAS-G12C-hæmmere, der er under udvikling. Eller om det kun gælder for sotorasib, fordi lægemidler for eksempel ikke binder effektivt nok til receptoren.” 

Et slukøret efterår

De positive data for sotorasib har været længe undervejs. Der var nemlig store forhåbninger til fase III-studiet CodeBreak 200, da studiet i efteråret 2022 rapporterede endelige data på den europæiske kræftkongres ESMO. 

I mere end 20 år havde man aktivt gjort en indsats for effektivt at hæmme KRAS-muteret NSCLC, og nu lod det endelig til, at der var et præparat på vej, som kunne være frugten af de mange års arbejde.

Men igen måtte tilhørerne gå slukørede hjem: Den selektive KRAS-G12C-hæmmer sotorasib forlængede den progressionsfri overlevelse (PFS), men gav ingen samlet overlevelsesfordel sammenlignet med docetaxel i patienter med fremskreden KRAS-G12C-muteret NSCLC.

Smutveje til overlevelse

På WCLC i år blev der også præsenteret data på den selektive KRAS-G12C-hæmmer adagrasib som monoterapi til patienter med fremskreden KRAS-muteret NSCLC (KRYSTAL-1-studiet). Data læner sig op ad de data, man så i CodeBreak 200 med en median PFS-værdi i samme størrelsesorden. 

Det taler, ifølge Lise Eckhoff, for, at KRAS-G12C-hæmmerne som lægemiddelgruppe generelt ikke er effektive nok i en monoterapeutisk setting, men det er endnu for tidligt at sige noget konklusivt om.  

Læs om KRYSTAL-1-studiet her (indsæt link til artikel fra forrige nyhedsbrev).

Mutationer i KRAS er ustabile, og når de targeteres med selektive lægemidler, finder de muterede kræftceller lynhurtigt ud af at adaptere til den nye situation; de finder altså nye smutveje for at overleve, forklarer Lise Eckhoff.  

”De fleste patienter med KRAS-muteret lungekræft er rygere, og de har generelt ustabile kræftgener. Derfor er det nærliggende at forestille sig, at dét at angribe kræftcellerne fra flere kanter på én gang, kan forklare de høje responsrater, vi ser i CodeBreak 101. Det er spekulativt, men det kunne være en forklaring,” siger hun.

Subgrupper med mere gavn

I CodeBreak 101 blev der observeret TRAEs hos 29 ud af patienter, heraf oplevede 19 patienter grad 3-4 TRAEs (63 procent). De hyppigst observerede TRAEs var neutropeni, anæmi og trombocytopeni. Der blev ikke observeret nogen fatale bivirkninger.

”Bivirkningsgraden er høj, og der er umiddelbart mange patienter, som får alvorlige bivirkninger til behandlingen. Det så vi også i et tidligere studie, hvor sotorasib blev kombineret med immunterapi. KRAS-muterede patienter har ofte anden komorbiditet grundet deres tidligere tobak-eksponering, som kan gøre dem sensitive over for toksicitet. Så bivirkningsprofilen er et opmærksomhedspunkt, og jeg ville gerne se data på andelen af patienter, der blev dosisreduceret undervejs,” siger Lise Eckhoff.

Der er også andre oplysninger, hun savner i CodeBreak 101-studiet.

”Det bliver interessant at se, om der er subgrupper af patienter, som har mere gavn af behandlingen end andre. Jeg ville for eksempel gerne have set data på patienternes PD-L1-status og data på, hvilke andre mutationer patienter har. Vi ved fra tidligere data, at begge dele har betydning for, hvilket respons patienterne har på sotorasib – men vi ved endnu ikke, om det også er tilfældet, når sotorasib kombineres med andre lægemidler,” siger Lise Eckhoff.

Hun peger derudover på, at det også bliver interessant at se data på, om patienterne får respons på behandlingen i CNS, som lungekræftpatienter hyppigt får.