Endelig OS-analyse fra MARIPOSA taler for at ændre førstelinje-praksis ved EGFR-muteret NSCLC

ELCC: Det lader til, at patienter med EGFR-muteret fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) vinder mindst 12 måneders ekstra levetid, hvis de behandles med Rybrevant (amivantamab) og Lazcluze (lazertinib) i første linje frem for at få standardbehandling med Tagrisso (osimertinib). Det er meget flotte data, som taler for, at vi måske fremadrettet skal ændre behandlingspraksis for udvalgte patienter, siger overlæge Lotte Holm Land.

De endelige overlevelsesdata for behandling med amivantamab plus lazertinib versus osimertinib i avanceret EGFR-muteret NSCLC stammer fra fase III-studiet MARIPOSA. Analysen blev præsenteret under en Proffered Paper session på den europæiske lungekræftkongres ELCC (abstract #4O).

Det er langt fra første gang, at MARIPOSA tiltrækker sig stor opmærksomhed. De senere år har studiet haft en fremtrædende plads ved flere europæiske – og internationale møder. Senest ved verdenskongressen for lungekræft (WCLC) i september 2024, hvor en opfølgende analyse efter 31,1 måneders followup bekræftede en signifikant forbedring i progressionsfri overlevelse (PFS) med amivantamab-lazertinib versus osimertinib samt viste en positiv trend mod forbedret samlet overlevelse (OS).

Og nu – efter en median opfølgning på 37,8 måneder – lader der ikke til at være nogen rest af tvivl: Behandling med amivantamab-lazertinib medfører et statistisk signifikant og klinisk meningsfuldt løft i OS sammenlignet osimertinib (HR for død = 0,75; 95% CI 0,61–0,92; P < 0,005). Med reference til de aktuelle data forventes det, at patienterne vil vinde mindst 12 måneders ekstra levetid med den nye kombinationsbehandling, lyder det i abstractet.

”Det ser meget lovende ud. Førstelinjebehandling med osimertinib er i forvejen associeret med en flot samlet overlevelse – og nu har vi fået en behandling, der lader til at løfte overlevelsen yderligere for patienter med EGFR-muteret sygdom. Det er vildt flotte data, og amivantamab-lazertinib har klart potentiale til at blive ny førstelinje-standard til udvalgte patienter,” siger Lotte Holm Land, overlæge og klinisk lektor ved Onkologisk Afdeling på Odense Universitetshospital. 

De amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA godkendte i august sidste år amivantamab-lazertinib til EGFR-muteret NSCLC, og marts i år fulgte det europæiske lægemiddelagentur EMA trop. 

”Det bliver spændende at se, om behandlingen ender med at blive standard i første linje herhjemme. Det er en behandling, jeg meget gerne ville have adgang til. Patienter med EGFR-muteret ikke-småcellet lungekræft er typisk yngre patienter i rimelig god almen tilstand, så det vil betyde rigtig meget at kunne forlænge deres samlede overlevelse i første linje så meget, som studiet lægger op til,” siger Lotte Holm Land. 

Forlænger levetiden

I MARIPOSA blev 1074 patienter med behandlingsnaiv EGFR-muteret (Exon 19-deletioner eller Exon 21 L858R substitutioner) lokalavanceret eller metastatisk NSCLC randomiseret 2:2:1 til enten open-label amivantamab-lazertinib (n=429), blindet osimertinib (n=429) eller blindet lazertinib (n=216). Studiets primære endemål var PFS i amivantamab-lazertinib-armen versus PFS i osimertinib-armen vurderet ved BICR, mens OS udgjorde et vigtigt sekundært endemål.

De opdaterede OS-data fra studiet viser, at den mediane OS efter en opfølgning på 37,8 måneder endnu ikke kunne måles i amivantamab-lazertinib-armen (NE; 95% CI 42,9-NE) versus 36,7 måneder i osimertinib-armen (95% CI 33,4-41,0). Af abstractet fremgår det, at man ved at antage en eksponentiel fordeling af OS i begge arme må forvente, at amivantamab-lazertinib forlænger den mediane OS med minimum 12 måneder versus osimertinib. Efter 36 måneder var 60 procent af patienterne i amivantamab-lazertinib-armen fortsat i live mod 51 procent i osimertinib-armen.

”Vi kan ikke med sikkerhed sige, at patienterne vinder mere end et års ekstra levetid. Det er data endnu for usikre til. Men der er ingen tvivl om, at behandlingen forlænger levetiden. Og dét, at den mediane samlede overlevelse i amivantamab-lazertinib-armen endnu ikke er nået efter mere end tre år, tegner rigtig lovende,” siger Lotte Holm Land.

”Jeg tror i høj grad, at denne her type behandlinger, hvor flere angrebspunkter targeteres samtidig er vejen frem – og noget vi kommer til at se meget mere af de kommende år. Det er en strategi som gør det muligt at udskyde resistensudvikling. Det bliver nok aldrig muligt at forebygge resistens helt – og derfor er det vigtigt, at vi har en bred pallet af behandlingsmuligheder tilgængelig for patienterne.” 

Den endelig OS-analyse fra MARIPOSA blev gennemført efter ~390 dødsfald var registreret på tværs af begge arme.

Betydelig toxicitet

Overlevelsesgevinsten kommer imidlertid med en pris. Det netop publicerede abstract indeholder ikke data om toxicitet, men i juni sidste år blev data fra MARIPOSA publiceret i New England Journal of Medicine, og af disse fremgik det, at behandlingen med amivantamab-lazertinib var associeret med betydelig toksicitet.

Data viste, at 75 procent af patienterne i amivantamab-lazertinib-armen oplevede grad ≥3 bivirkninger, mens det gjorde sig gældende for 43 procent i kontrolarmen. 39 procent af patienterne i amivantamab-lazertinib-armen havde et venøs tromboembolisk-event mod ni procent i kontrolarmen.

Hos 59 procent af de patienter i amivantamab-lazertinib-armen, der oplevede bivirkninger, førte disse til en dosisreduktion. Til sammenligning gjaldt det for 35 procent af de patienter, der fik osimertinib. Henholdsvis 35 procent og 14 procent måtte ophøre helt med behandlingen grundet bivirkninger.

”Der er betydelig toxicitet knyttet til behandlingen, og derfor er det nærliggende at tænke, at behandlingen nok bør være forbeholdt patienter i forholdsvis god almen tilstand. Det er også de patienter, der er inkluderet i studiet (performancestatus 0-1 red.). For patienter, som er mere skrøbelige eller har en del komorbiditet, er behandlingen måske ikke det oplagte valg,” siger Lotte Holm Land. 

”Jeg ser frem til at få adgang til publikationen af de opfølgende data for at få et bedre overblik over, hvordan det forholder sig med balancen mellem effekt, toxicitet og livskvalitet.”

Mere om studiet

Data fra primæranalysen fra MARIPOSA viser, at efter 31,1 måneders opfølgning fik 44 procent af patienterne i amivantamab-lazertinib-armen og 34 procent i osimertinib-armen fortsat behandling. Cirka en tredjedel (36 procent) af patienterne i amivantamab-lazertinib-armen havde haft progression af deres sygdom, og havde afbrudt behandlingen på tidspunktet for data-cutoff. Det gjaldt 54 procent i osimertinib-armen. Heriblandt havde 72 procent (111 ud af 155) af patienterne amivantamab-lazertinib-armen og 74 procent (173 ud af 233) af patienterne i osimertinib-armen startet ny efterfølgende behandling, typisk carboplatin-pemetrexed. PFS2 favoriserede amivantamab-lazertinib (HR=0,73; 95% CI 0,59-0,91, nominal P=0,004).

Patienter i amivantamab-lazertinib-armen demonstrerede signifikant længere median tid til behandlingsstop og tid til efterfølgende behandling sammenlignet med patienter i osimertinib-armen. Henholdsvis 26,3 versus 22,6 måneder og 30,0 versus 24,0 måneder). Intrakraniel PFS favoriserede også amivantamab-lazertinib, men forskellen var ikke signifikant (24,9 versus 22,2 måneder; HR=0,82; 95% CI 0,62-1,09).

Efter 24 måneder var 75 procent af patienterne i amivantamab-lazertinib-armen og 70 procent af patienterne i osimertinib-armen fortsat i live. Efter 36 måneder lå andelen på henholdsvis 61 procent og 53 procent.