Ny triplet kan blive kemo-besparende alternativ for patienter med EGFR-muteret NSCLC efter osimertinib

ELCC: Patienter med EGFR-muteret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der har oplevet progression på frontlinjebehandling med EGFR-TKI’en Tagrisso (osimertinib) opnår høj sygdomskontrol og langvarigt respons på behandling med Rybrevant (amivantamab), Lazcluze (lazertinib) og bevacizumab. Tripletten er et lovende kemo-besparende alternativ til patienter med erhvervet resistens mod osimertinib, siger lungeonkolog Edyta Maria Urbanska.

Kombinationsbehandling er blevet undersøgt i fase II-studiet ETOP AMAZE-lung, og de endelige resultater er netop blevet præsenteret på den europæiske lungekræftkongres ELCC (abstract #9MO).

Patienter med tidligere ubehandlet EGFR-muteret NSCLC behandles som standard med tredjegenerations EGFR-TKI’en osimertinib på baggrund af de overbevisende resultater fra fase III-studiet FLAURA. Patienterne vil imidlertid før eller siden udvikle resistens, og der er derfor stort behov for nye terapeutiske strategier, når patienterne progredierer på osimertinib. Aktuelt er der ikke én etableret andenlinje-standard, men danske såvel som europæiske guidelines foreskriver, at resistensudviklingen behandles ud fra progressions-mønstret og patientens symptomer.

Én af de nye terapeutiske strategier, der anvendes ved progression på osimertinib, er behandling med det EGFR-MET bispecifikke antistof amivantamab sammen med kemoterapi. Behandlingen blev godkendt af det europæiske lægemiddelagentur EMA i sommeren sidste år, og ligger aktuelt til vurdering i Medicinrådet.

ETOP AMAZE-lung studiet har undersøgt et kemofrit alternativ i anden linje ved at kombinere amivantamab med tredjegenerations EGFR-TKI’en lazertinib og angiogenesehæmmeren bevacizumab hos patienter med EGFR-muteret NSCLC, der har oplevet progression på førstelinje osimertinib. Og det ser lovende ud, vurderer Edyta Maria Urbanska, lungeonkolog og master i personlig medicin på Rigshospitalets kræftafdeling.

”En tredjedel af patienterne responderede på behandlingen med amivantamab, lazertinib og bevacizumab. Det er ikke imponerende – men det er ganske acceptabelt. Mere klinisk relevant er det dog, at data viser, at det hos de fleste patienter var muligt at kontrollere deres progredierende sygdom i mere end et år. Jeg vil mene, at studiet viser et lovende kemo-besparende alternativ efter progression på osimertinib,” siger hun.  

Store begrænsninger

I studiet blev 61 patienter med fremskreden EGFR-muteret (ex19del/L858R) NSCLC, som havde oplevet progression på osimertinib, behandlet med amivantamab plus lazertinib og bevacizumab indtil progression eller uacceptabel toxicitet. Det primære endepunkt var objektiv responsrate (ORR) ved 12 uger, mens sekundære endepunkter inkluderede sygdomskontrolrate (DCR), varighed af respons (DoR), progressionsfri overlevelse (PFS), samlet overlevelse (OS) og bivirkninger.

Blandt de første 60 patienter havde 20 patienter (33 procent) responderet på behandlingen ved uge 12 (ORR 33 procent; 95,6 % CI 21-47), og studiets prædefinerede succeskriterium blev således mødt. I løbet af hele studieperioden fik 39 procent af de 61 patienter partielt respons (PR). Den mediane DoR var 13,9 måneder (CI 8,3-NE). DCR var 79 procent, mens den mediane PFS og OS var henholdsvis 10,9 måneder (CI 5,3-NE) og 15,5 måneder (CI 12,3-NE). Mere end halvdelen af patienterne fik bivirkninger til behandlingen, men der blev ikke registreret nogen fatale bivirkninger. 

Til trods for, at Edyta Maria Urbanska vurderer, at amivantamab plus lazertinib og bevacizumab kan komme til at udgøre et vigtigt nyt behandlingsalternativ til patienter med EGFR-muteret NSCLC efter osimertinib, har studiet begrænsninger, påpeger hun.

”Blandt patienter med ikke-småcellet lungekræft, der progredierer på osimertinib, kan der forekomme flere forskellige molekylære og histologiske resistensmekanismer, hvorfor det er vigtigt, at den næste behandling matcher den enkelte patients specifikke resistensmønster. I studiet er patientpopulationen ikke tilstrækkeligt karakteristeret, og der blev ikke leveret data om re-biopsier og erhvervede resistensmekanismer. Det udgør en stor begrænsning ved studiet.”

Flere forskellige veje 

Det kan således ifølge Edyta Maria Urbanska være misvisende at samle alle patienter med forskellige mønstre for progression i én gruppe, når data skal tolkes.

”Vi kan ikke udelukke, at der i den samlede gruppe kunne være patienter med transformation til småcellet lungekræft eller erhvervet genfusion – de ville have behov for en anden behandling. På den anden side peger den høje sygdomskontrolrate og den mediane responsvarighed på behandlingen på, at øget MET-signalering som resistensmekanisme var hyppigt forekommende i patientgruppen,” siger hun.

Edyta Maria Urbanska understreger, at det ikke er realistisk at forvente, at der nogensinde vil blive udviklet en andenlinjebehandling, der viser effekt hos alle patienter med EGFR-muteret NSCLC, som er progredieret på osimertinib i første linje.

”Re-biopsi i form af væv eller plasma er afgørende for at vurdere, hvilken videre behandling patienterne er bedst tjent med. På Rigshospitalet tager vi en biopsi, når patienterne progredierer på osimertinib, og udfaldet af den diskuterer vi efterfølgende med patologer og molekylærbiologer på et Tumor Board-møde for at finde frem til den mest optimale næste-behandling i henhold til principperne for personlig medicin,” siger hun.