Triplet mod avanceret nyrekræft har potentiale som ny førstelinjebehandling

ESMO: Patienter med tidligere ubehandlet avanceret/metastatisk renalcellekarcinom (aRCC) i intermediær eller dårlig prognosegruppe opnår en signifikant bedre progressionsfri overlevelse (PFS), når de behandles med Cabometyx (cabozantinib) kombineret med dobbelt-immunterapi fremfor dobbelt immunterapi alene.

Triplet-behandlingen kan potentielt blive ny førstelinjebehandling, mener Niels Fristrup, der er afdelingslæge ved Kræftafdelingen på Aarhus Universitetshospital, Skejby..

Triplet-behandlingen er undersøgt i fase III-studiet COSMIC-313, som blev præsenteret som LBA på Presidential Symposium III søndag d. 11. september på den europæiske kræftkongres ESMO 2022 (abstract #LBA8).

Resultater viser, at studiet mødte sit primære PFS-endepunkt (HR 0,73; 95% CI: 0,57-0,94; P=0,013). Den mediane PFS var ikke nået i triplet-armen, mens den var 11,3 måneder i kontrolarmen.

”Det her er et meget spændende studie, som vi har ventet på data fra med længsel. Det taler direkte ind i diskussionen om, hvorvidt det er gavnligt og sikkert at give triplet-behandlinger i første linje til patienter med avanceret nyrekræft frem for doublet-behandlinger. Data viser en reduceret risiko for progression på hele 27 procent holdt op imod den gældende førstelinjebehandling. Det er meget lovende i en gruppe, som allerede har et godt førstelinje-tilbud,” siger Niels Fristrup og tilføjer:

Niels Fristrup

”Det er for tidligt at konkludere noget endeligt. Vi mangler stadig overlevelsesdata og en længere opfølgning. Men ud fra de data vi har til rådighed nu her, vil jeg mene, at triplet-behandlingen har potentiale til at blive ny førstelinjebehandling.”

Danmark hænger i bremsen

COSMIC-313 er det første studie, der sammenligner en triplet bestående af to immunterapeutiske stoffer plus en tyrosinkinasehæmmer (TKI) med en standard doublet med to immunterapeutiske stoffer. Strategien med at kombinere en TKI med en immunterapi er imidlertid ikke ny. Det seneste års tid har ikke mindre en fire fase III-studier rapporteret data på kombinationsbehandling med en TKI plus én immunterapi (CLEAR-studietCheckMate 9ER-studietKEYNOTE 426-studiet og JAVELIN-010-studiet red.). Studierne er alle publiceret i New England Journal of Medicine, og de viser alle, at det er både sikkert og effektivt at kombinere en TKI med en IO.  

”De fire studier demonstrerer, at der er en synergistisk effekt mellem TKI’erne og immunterapierne. Nu har vi fået data, der viser, at det også er både effektivt og sikkert at tillægge en TKI til dobbelt immunterapi, og det store spørgsmål er så, hvilken af de to strategier, vi skal forfølge,” siger Niels Fristrup.

Han tilføjer:

”Vi har stadig til gode at se en godkendelse på en kombinationsbehandling med en TKI og et enkelt immunterapeutisk stof. Her har vi hængt lidt i bremsen i Danmark - behandlingerne ligger fortsat til godkendelse i Medicinrådet. Der skal formentlig først komme en godkendelse på baggrund af et eller flere af disse studier, hvor vi jo har længere opfølgning og mere modne OS-data, førend vi kan begynde at tage stilling til, om triplet-behandlingen kan tilbyde noget ekstra. COSMIC-313 peger i den retning, vil jeg mene.”

Niels Fristrup påpeger, at det ville have været fordelagtigt med en ekstra arm i COSMIC-313, som havde inkluderet patienter til behandling med en TKI plus et enkelt immunterapeutisk stof. Uden en sådan arm er vi nødsaget til at sammenligne effekten af doublet- og tripletbehandlingen på tværs af studier, hvilket unægtelig er mere skrøbeligt, siger han.

”Jeg forstår godt, at de har designet studiet, som de har. Det er et rationelt design, når man tænker på, at de alene inkluderer patienter i intermediær og dårlig prognosegruppe. Havde man inkluderet patienter i god prognosegruppe, ville det have givet god mening at have en arm med en TKI plus et enkelt immunterapeutisk stof. Det er altid en afvejning: Jo flere arme, des længere tid tager det at rekruttere patienter og få modne data.”   

Triplet kan være for toksisk

I COSMIC-313 blev 855 patienter med clear cell aRCC i intermediær eller dårlig prognosegruppe randomiseret til cabozantinib 40 mg QD eller matchende placebo sammen med Opdivo (nivolumab) og Yervoy (ipilimumab). Begge arme fik nivolumab 3 mg/kg IV Q3W plus ipilimumab 1 mg/kg IV Q3W i fire cyklusser efterfulgt af nivolumab 480 mg IV Q4W i en periode på op til to år. Patienterne blev stratificeret efter region og prognosegruppe.

Studiets primære endepunkt var PFS ved blindet uafhængig radiologisk gennemgang per RECIST 1.1 i de første 550 randomiserede patienter (PITT-populationen). Sekundære endepunkter inkluderede samlet overlevelse (OS) i ITT-populationen, objektiv responsrate (ORR) og sikkerhed.

Data viser, at ORR (PITT-populationen) var 43 procent (95% CI: 37,2e49,2) i triplet-armen versus 36 procent (95% CI: 30,1e41,8) i kontrollarmen. Den mediane responsvarighed var ikke nået i nogen af de to arme ved data cutoff. Studiet har endnu ikke rapporteret OS-data.

Grad 3 og 4 bivirkninger forekom hos 73 procent af patienterne i triplet-armen versus 41 procent i kontrolarmen. Tre patienter (én procent) i hver arm oplevede grad 5 bivirkninger. I triplet-armen fik 12 procent af patienterne bivirkninger, der førte til behandlingsstop, mens det gjaldt 5 procent af patienterne i kontrolarmen. 

”Vi ser markant flere bivirkninger i den arm, som har fået tillagt cabozantinib. Så gevinsten kommer med en pris, og det er naturligvis noget, vi skal have med i overvejelserne. Tripletten vil unægtelig være for toksisk for nogen patienter. Når det er sagt, så har vi længe håndteret TKI-bivirkninger, og vi har over de senere år også fået en solid erfaring med at tage os af bivirkninger til immunterapi. De fire studier på behandling med en TKI plus et enkelt immunterapeutisk stof viser desuden, at bivirkningerne fint kan håndteres i klinikken,” siger Niels Fristrup.