PARP-hæmmere ligner ny standard mod metastatisk kastrationsresistent prostatakræft i første linje
ASCO-GU: Førstelinjebehandling med enten Lynparza (olaparib) eller Zeluja (niraparib) som tillæg til Zytiga (abirateron) bremser i højere grad sygdomsprogression ved metastatisk kastrationsresistent prostatakræft, end den nuværende standardbehandling, hvor abirateron står alene.
Det viser to fase III-studier, PROpel (abstrakt #11) og MAGNITUDE (abstrakt #12), som blev fremlagt på den amerikanske kongres for genitourinære kræftformer, ASCO-GU.
De tidlige resultater fra PROpel-studiet viser, at olaparib og abirateron-kombinationen gav 34 procent mindre risiko for død eller sygdomsprogression. Mens resultaterne fra MAGNITUDE-studiet viser, at kombinationen med niraparib gav 27 procent mindre risiko for sygdomsprogression eller død.
Selv om det er tidlige resultater for begge studier, er det umiddelbart flotte resultater, som principielt kan blive praksisændrende for patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft, da der ikke heller ikke er betydeligt flere rapporterede bivirkninger, vurderer professor Michael Borre.
”Det er rigtigt flotte resultater, og den generelle modtagelse efter præsentationen var også, at der er en ny standardbehandling på vej. Vi bliver dog nødt til at afvente resultaterne for den samlede overlevelse, men måske man allerede bør overveje at anbefale behandlingen for patienter med BRCA1/2-mutation, som resultaterne viste var hårdt ramt og havde lidt effekt af abirateron alene. Samtidig var bivirkningsprofilen af kombinationsbehandlingen tålelig, og livskvaliteten var bevaret,” siger Michael Borre, da vi fanger ham over telefon fra kongressen i San Francisco. Han er overlæge og lærestolsprofessor i urologi ved Aarhus Universitet og har været en del af Medicinrådets fagudvalg for prostatakræft.
Udfordringerne ved en anbefaling står i kø
Der er dog en række spørgsmål, som kan udfordre en anbefaling i Danmark, vurderer professor Andreas Røder, overlæge og leder af Copenhagen Prostate Cancer Center på Rigshospitalet.
Spørgsmålet er nemlig, om det kun er en mindre del af denne patientgruppe, som nyder gavn af behandlingen med PARP-hæmmere, eller om det er den totale gruppe af patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft.
PROpel-studiet viser effekt på hele gruppen, uanset ’homologous recombination repair’ (HRR)-genmutationer, og giver på nuværende tidspunkt ikke svar på, om effekten er drevet af de patienter, som har HRR-genmutationer.
MAGNITUDE finder derimod kun effekt hos de patienter, der lige præcis har HRR-genmutationer. Og det sidstnævnte resultat er egentlig det, man ville forvente at se, mener Andreas Røder.
”PARP-inhibitorer virker som bekendt ved at hæmme DNA-reparationsmekanismer, som kan være ødelagt, når man har HRR-genmutation. Resultaterne fra MAGNITUDE understøtter samtidig den viden, vi bl.a. har fra studier i bryst- og æggestokkræft,” skriver Andreas Røder i en e-mail til Onkologisk Tidsskrift. Han er professor i urologi ved Københavns Universitet og leder af Copenhagen Prostate Cancer Center.
Vigtigt med præcise test
Andreas Røder er derfor skeptisk omkring resultatet fra den totale kohorte i PROpel for nu og konklusionen, at der er effekt uanset HRR-genmutationer.
”Der er fortsat meget lidt information om, hvordan patienterne er testet i studiet, og hvor langt man er gået for at sikre sig, at patienterne rent faktisk har eller ikke-har en HRR-gendefekt. Derfor mener jeg, at man fortsat må forholde sig stærkt kritisk til effekten af PARP-inhibitorer blandt patienter, der ikke har HRR-gendefekter.”
Også Michael Borre vurderer, at det vil blive afgørende for anbefaling af olaparib, at der bliver fremlagt subgruppe-analyser, der viser effekten ud fra HRR-genmutation-status.
”Ja, man kan sige, at det er hele pointen med PARP-hæmmere, at behandlingen skal ramme den mekanisme. Så det vil vi gerne se,” siger han.
Test for HRR er ressourcekrævende
Det leder til en udfordring mere, hvis effekten af PARP-hæmmere er betinget af tilstedeværelsen af HRR-gendefekter, og behandlingen skal anbefales.
”MAGNITUDE peger på, at vi bør gøre alt for at kende patientens HRR-status, og det lægger et enormt pres på vores system for at etablere en kultur, hvor patienterne gennemgår både somatisk og germline DNA-testning ved diagnose og i løbet af deres behandlingsforløb. Det er ikke billigt – og det er bestemt heller ikke et nemt setup. Det vil blive nødvendigt at understøtte klinikere med bioinformatikere, som kan vejlede os i den enkelte persons genetiske cancer-profil,” skriver Andreas Røder.
Skarp konkurrence om pladsen som 1.linjebehandling
Derudover er der spørgsmålet om, hvorvidt der overhovedet er plads til en kombination af PARP-hæmmere og abirateron til denne patientgruppe, pointerer Andreas Røder, da patienterne allerede vil have fået abirateron, før deres sygdom er blevet kastrationsresistent.
”Resultater fra studierne PEACE-1, TITAN, ARASENS og ARCHES, hvor patienterne får ’new hormonal agents’ (f.eks. enzalutamid, abirateron, darolutamid, apalutamid, red.), sætter spørgsmålstegn ved, om kombinationen af abirateron acetat og PARP-inhibitor overhovedet eksisterer som behandlingsprincip i den nærmeste fremtid, da abirateron acetat allerede vil være brugt, INDEN patienten progredierer til kastrationsresistent sygdom. Det må tiden vise,” skriver Andreas Røder.
Han er dog optimistisk på patienternes vegne, og ser det bare som en styrke, at det ser ud til, at der kommer flere og flere behandlingsmuligheder til de hårdt ramte patienter.
”Det går så stærkt med resultaterne for prostatakræftbehandling for tiden, at man løbende må vurdere nye muligheder ud fra den aktuelle kontekst. Med studierne her får vi endnu engang demonstreret, at vi slet ikke har nået grænsen for, hvad vi kan skabe af forbedring i behandlingsforløbet hos patienter med alvorlig dødelig prostatakræft.”
