Ny behandlingsvejledning til BRCA-muteret underlivskræft

Medicinrådet udgiver behandlingsvejledning for BRCA-muteret kræft i æggestokke, æggeledere eller primær kræft i bughulen.

Medicinrådet har i sin nye behandlingsvejledning, Medicinrådets behandlingsvejledning vedrørende lægemidler til BRCA-muteret kræft i æggestokkene, æggelederne eller primær kræft i bughinden, som er udarbejdet til regionerne gennemgående vægtet Lynparza (olaparib) relativt højt sammenlignet med Avastin (bevacizumab).

Af behandlingsvejledningen fremgår at nydiagnosticerede patienter med avanceret BRCA-muteret high-grade epitelial kræft i æggestokkene, æggelederne eller primær kræft i bughinden som ikke er kandidater til bevacizumab bør have olaparib som førstelinje vedligeholdelsesbehandling, såfremt de opfylder kriterierne for påbegyndelse af behandling. 

Baseret på den tilgængelige evidens lægger Medicinrådets fagudvalg i sin vurderinger, der ligger til grund for Medicinrådets nye behandlingsvejledning således særlig vægt på:

”At der er klinisk betydende forskelle i favør af olaparib sammenlignet med placebo, hvad angår PFS. Ved vedligeholdelsesbehandling afspejler PFS tiden til næste linje med platinbaseret kemoterapi. Længden af det platinfrie interval er bestemmende for valg af efterfølgende behandling. Derfor finder fagudvalget, at den markante forskel i PFS er af stor værdi for patienten og vægter det højt i den samlede vurdering.”

Fagudvalget bemærker desuden ”at data for OS endnu ikke er modne, hvorfor det med det eksisterende datagrundlag ikke er muligt at vurdere, om den forlængede PFS vil afspejles i forlænget OS.”

Fagudvalget vurderer endvidere, at bivirkninger forbundet med behandling med olaparib for størstedelen er af let eller moderat sværhedsgrad (grad 1-2), og at størstedelen af bivirkningerne er reversible ved dosisreduktion og generelt ikke kræver afbrydelse af behandlingen. 

”Data for livskvalitet målt ved FACT-O er ikke tilgængelige”, skriver fagudvalget, der bemærker, ”at der ikke blev observeret en klinisk relevant forskel mellem olaparib og placeboarmen målt med FACT-O TOI."

Ikke andre overvejelser inddraget

Fagudvalget har ikke fundet anledning til at inddrage andre overvejelser, og patientværdier og præferencer er ikke vurderet systematisk. Fagudvalget har i stedet i deres vurdering lagt vægt på patientens perspektiv, som man vurderer som oftest vil være at få den mest effektive behandling med så få og så tålelige bivirkninger som muligt:

”Da avanceret kræft i æggestokkene ofte er en uhelbredelig sygdom, vil mange patienter være tilbøjelige til at tilvælge mulige bivirkninger og risici for at opnå en effekt. Nogle patienter vil dog fravælge en potentielt effektiv behandling for at undgå visse bivirkninger. Det er fagudvalgets vurdering, at effektiv behandling og bevarelse af bedst mulig livskvalitet er afgørende for patienten. Det endelige valg eller fravalg af behandling vil derfor altid foregå som en fælles beslutningstagen og tage udgangspunkt i den enkelte patients forhold, herunder patientens præferencer,” konkluderer fagudvalget, som vurderer evidensens kvalitet som lav, og som ikke har taget stilling til ressourceforbrug ved anvendelse af olaparib, da der kun indgår et lægemiddel i denne gennemgang. Der er derfor ikke udarbejdet et klinisk sammenligningsgrundlag”, skriver rådet.

For nydiagnosticerede patienter med avanceret BRCA-muteret high-grade epitelial kræft i æggestokkene, æggelederne eller primær kræft i bughinden (1. linje vedligeholdelsesbehandling), som kunne være kandidater til bevacizumab gælder ifølge behandlingsvejledningen, at Rådet anbefaler olaparib såfremt at patienterne opfylder kriterierne for påbegyndelse af behandling, for som der står i anbefalingen: 

”Baseret på den tilgængelige evidens vurderer fagudvalget, at der er klinisk betydende forskelle mellem olaparib og bevacizumab i favør af olaparib. Fagudvalget vurderer, at effekten af olaparib samlet set er bedre, og at sikkerhedsprofilen ikke er dårligere end for bevacizumab. Fagudvalget finder derfor ikke, at bevacizumab kan ligestilles med olaparib, hvorfor det kun bør anvendes, hvis det ikke er muligt at anvende olaparib”.

Pausering i behandlingen

Fagudvalget har, skriver rådet, på trods af forskelle mellem de inkluderede studier foretaget en kvalitativ vurdering af data, da datagrundlaget for nuværende er det eneste tilgængelige:

"De tilgængelige data for bevacizumab indikerer, at behandlingen ikke resulterer i forlænget OS. For olaparib er OS-data endnu ikke modne, og fagudvalget finder ikke, at der kan foretages en meningsfuld sammenligning af data. Fagudvalget kan derfor ikke vurdere, om der er klinisk betydende forskelle mellem olaparib og bevacizumab, hvad angår OS. Fagudvalget bemærker dog, at behandling med olaparib resulterer i en betydelig forlængelse af PFS. Effekten på PFS er markant mindre ved behandling med bevacizumab. På trods af forskelle mellem studierne, forventer fagudvalget, at der er klinisk betydende forskelle i favør af olaparib, hvad angår PFS. ”

Fagudvalget bemærker i forhold til bivirkninger, at færre patienter behandlet med olaparib sammenlignet med bevacizumab ophører med behandlingen på grund af uønskede hændelser samt at der også rapporteres færre uønskede hændelser af grad 3-4 hos patienter behandlet med olaparib. Men - står der i behandlingsvejledningen:

”I tolkning af data skal der dog tages højde for, at patienterne modtager kemoterapi samtidigt med bevacizumab, hvilket vil afspejles i frekvensen af hændelser. Fagudvalget finder, at bivirkningerne forbundet med behandling med olaparib generelt er reversible i klinisk praksis blandt andet ved hjælp af dosisreduktion. Bivirkningerne forbundet med behandling med bevacizumab er som oftest håndterbare. De kan dog ikke afhjælpes ved dosisreduktion eller pausering af behandling i modsætning til bivirkningerne forbundet med behandling med olaparib. Fagudvalget kan ikke vurdere, om der er klinisk betydende forskelle mellem olaparib og bevacizumab, hvad angår livskvalitet, da de rapporterede data er indsamlet med forskellige redskaber, som ikke er sammenlignelige. 

Fagudvalget oplyser desuden, at patientværdier og præferencer ikke er vurderet systematisk, men at det i dets vurdering har lagt vægt på patientens perspektiv, som oftest vil være at få den mest effektive behandling med så få og så tålelige bivirkninger som muligt, men at nogle patienter dog vil fravælge en potentielt effektiv behandling for at undgå visse bivirkninger. 

”Det er fagudvalgets vurdering, at effektiv behandling og bevarelse af bedst mulig livskvalitet er afgørende for patienten. Det endelige valg eller fravalg vil derfor altid foregå som en fælles beslutningstagen og tage udgangspunkt i den enkelte patients forhold, herunder patientens præferencer, mener fagudvalget som ikke har set sig i stand til at vurdere evidens kvalitet og som heller ikke har udarbejdet et klinisk sammenligningsgrundlag eller taget stilling til ressourceforbrug ved anvendelse, da man ikke finder lægemidlerne ligestillede." 

For patienter med BRCA-muteret, platinsensitiv, recidiverende high-grade epitelial kræft i æggestokkene, æggelederne eller primær kræft i bughinden, som responderer på platinbaseret kemoterapi (andenlinje vedligeholdelsesbehandling) gælder ifølge behandlingsvejledningen, at fagudvalget, såfremt patienten opfylder kriterierne for påbegyndelse af behandling, ikke ser klinisk betydende forskelle mellem olaparib og niraparib, hvad angår effekt og sikkerhed.

Ikke forlænget OS

”Lægemidlerne kan derfor betragtes som ligestillede og dermed mulige førstevalgspræparater til behandling af den pågældende patientgruppe. Fagudvalget forventer, at effekten af olaparib og niraparib samlet set er bedre end bevacizumab, og vurderer, at sikkerhedsprofilen ikke er dårligere end for bevacizumab. Fagudvalget finder derfor ikke, at bevacizumab kan ligestilles med olaparib og niraparib, hvorfor det kun bør anvendes, hvis det ikke er muligt at anvende ét af de ligestillede førstevalgspræparater”, skriver rådet.

Ifølge fagudvalget har man i sin vurdering lagt vægt lægger på:

”At tilgængelige data for bevacizumab indikerer, at behandling med bevacizumab ikke resulterer i forlænget OS på trods af forlænget PFS. For olaparib og niraparib er OS-data endnu ikke modne, og fagudvalget finder derfor ikke, at der kan foretages en meningsfuld sammenligning af data. Fagudvalget lægger vægt på, at behandling med både olaparib og niraparib resulterer i en betydelig forlængelse af PFS. Effekten på PFS er mindre ved behandling med bevacizumab. På trods af forskelle mellem studierne, vurderer fagudvalget, at der ikke er klinisk betydende forskelle mellem olaparib og niraparib, hvad angår PFS.” 

Fagudvalget forventer desuden ifølge rådet, at effekten af olaparib og niraparib er bedre end bevacizumab. Ligesom fagudvalget også bemærker, at der er færre behandlingsophør grundet uønskede hændelser og uønskede hændelser grad 3-4 hos patienter behandlet med olaparib sammenlignet med patienter behandlet med niraparib:

”Fagudvalget vurderer dog, at bivirkningerne forbundet med behandling med olaparib og niraparib generelt er reversible i klinisk praksis blandt andet ved hjælp af dosisreduktion. En stor andel af patienterne behandlet med bevacizumab ophører behandling grundet uønskede hændelser, og størstedelen oplever mindst en uønsket hændelse grad 3-4. I tolkning af data skal der dog tages højde for, at patienterne modtager kemoterapi samtidigt med bevacizumab, hvilket vil afspejles i frekvensen af hændelser. Bivirkningerne forbundet med behandling med bevacizumab er som oftest håndterbare. De kan dog ikke afhjælpes ved dosisreduktion eller pausering af behandling i modsætning til bivirkningerne forbundet med behandling med olaparib og niraparib.”

I forhold til sikkerhed vurderer fagudvalget, at der ikke er klinisk betydende forskelle mellem olaparib og niraparib samt at sikkerhedsprofilen for olaparib og niraparib ikke er dårligere end for bevacizumab. Fagudvalget kan dog ikke ikke vurdere, om der er forskel på behandling med olaparib, niraparib og bevacizumab, hvad angår livskvalitet på grund af usammenlignelige data.

Fagudvalget har desuden vurderet PARP-hæmmere, om hvilke man vurderer, at de ikke kan anvendes sekventielt grundet manglende evidens, mener udvalget som ikke har vurderet patientværdier og som heller ikke har fundet det muligt at vurdere evidensens kvalitet. Omkring økonomien skriver fagudvalget: 

”Fagudvalget har vurderet, at de behandlingsrelaterede omkostninger, udover prisen på lægemidlet, ikke er væsentligt forskellige for de præparater, som er ligestillede i det kliniske sammenligningrundlag (olaparib og niraparib). Den eneste forskel er blodprøvefrekvensen i den første behandlingsmåned, hvor der tages hyppigere blodprøver ved behandling med niraparib. Ressourceforbrug ved anvendelse af olaparib og niraparib undersøges af Amgros og præsenteres i det udvidede kliniske sammenligningsgrundlag, som offentliggøres på Medicinrådets hjemmeside.”

Da der kun er et tilgængeligt førstevalgspræparat til vedligeholdelsesbehandling i førstelinje, har fagudvalget ikke fundet anledning til at inddrage overvejelser om skift til et andet behandlingsalternativ, for som man skriver.

”Medicinrådets anbefalinger forudsætter, at lægemidler med samme virkningsmekanisme ikke anvendes sekventielt, hvorfor der ikke kan skiftes mellem de to førstevalgspræparater (olaparib og niraparib) til vedligeholdelsesbehandling i 2. linje. I de ganske få tilfælde, hvor en patient ikke tåler den ene PARPhæmmer, og bivirkningen menes at være udelukkende relateret til det enkelte stof, kan skift til den anden PARP-hæmmer overvejes. Der er endnu ikke evidens, der understøtter effekt af sekventiel behandling med PARP-hæmmere. Indtil videre er det derfor fagudvalgets holdning, at patienter ikke genbehandles med PARP-hæmmere i efterfølgende linjer. Introduktion af olaparib i 1. linje vil betyde, at færre patienter vil påbegynde behandling med PARP-hæmmere (olaparib, niraparib) i 2. linje.”

Rådets vurdering

I behandlingsvejledningen for lægemidler til BRCA-muteret kræft i æggestokkene, æggelederne eller primær kræft i bughinden har rådet vurderet, om der er klinisk betydende forskelle mellem tilgængelige lægemidler til førstelinje vedligeholdelsesbehandling og om der er klinisk betydende forskelle mellem tilgængelige lægemidler til andenlinje vedligeholdelsesbehandling.

På baggrund af behandlingsvejledningen udarbejder Medicinrådet efterfølgende en lægemiddelrekommandation til regionerne, hvor eventuelle klinisk ligestillede lægemidler er prioriteret ud fra deres totalomkostninger.