Førende PARP-specialist: Medicinrådet bør revurdere anbefalingen af niraparib

Danske kvinder med æggestokkræft uden BRCA-mutation har ikke adgang til vedligeholdelsesbehandling med PARP-hæmmeren niraparib.

Det er urimeligt over for disse kvinder, som kunne have et bedre og længere liv, og Medicinrådet bør ændre anbefalingen, siger overlæge Mansoor Mirza. Medicinrådets formand, Steen Werner Hansen, afviser kritikken og henviser til, at der er evidens, der understøtter rådets beslutning.

Det er en anbefaling fra januar 2019, der får Mansoor Mirza til at rette kritik af Medicinrådet. Kritikken følger efter Kræftens Bekæmpelses’ kritik af samme anbefaling, som organisationen offentliggjorde i sidste uge. I ’Medicinrådets anbefaling vedrørende niraparib som mulig standardbehandling til kræft i æggestokkene, æggelederne eller primær kræft i bughinden’ lyder det, at rådet alene anbefaler niraparib til de 30 procent af kvinder med æggestokkræft, hvis sygdom er BRCA1/2-muteret. Det gør rådet med begrundelsen, at der ”ikke var et rimeligt forhold mellem den kliniske merværdi og omkostningerne ved behandling med niraparib sammenlignet med placebo” for patientgruppen uden BRCA-mutation.   

”Data fra udlandet viser tydeligt, at der er flere og flere kvinder, der lever med recidiverende æggestokkræft i rigtig lang tid, og har minimale bivirkninger af behandlingen med PARP-hæmmere. Kvinderne er tilbage på arbejdsmarkedet og tilbage i livet. Herhjemme forhindrer Medicinrådet os i at give 70 procent af patienterne et præparat, som ville forlænge og forbedre deres liv markant. Som patienternes advokat er det frustrerende at være vidne til,” siger Mansoor Mirza.

Beregningen holder ikke vand

Af baggrundsmaterialet for Medicinrådets anbefaling fremgår det, at der i den sundhedsøkonomiske analyse er blevet udregnet en merpris på niraparib for patientgruppen med BRCA-muteret æggestokkræft ved at sammenligne præparatets pris med prisen på PARP-hæmmeren olaparib. For patientgruppen uden BRCA1/2-mutation er komparator placebo. Sidstnævnte fremgangsmåde holder, ifølge Mansoor Mirza, ikke vand.

”I praksis ville vi typisk behandle patienter uden BRCA-mutation med platinbaseret kombinationskemoterapi med bevacizumab efterfuldt af vedligeholdelsesbehandling med bevacizumab i anden linje. Derfor giver det ikke mening at sammenligne prisen på niraparib med prisen på placebo. Alt er jo dyrt, når det sammenlignes med ingenting. Prisen på præparatet ændrer sig ikke, om du giver det til den ene eller til den anden patient. Her er det effekten, vi skal se på,” siger Mansoor Mirza og tilføjer:

”Hvis beregningen skulle have været brugbar, skulle prisen på og effekten af niraparib have været holdt op i mod prisen på og effekten af bevacizumab. Så havde vi haft et ligeværdigt sammenligningsgrundlag. Jeg kan ikke andet end at tænke, at Medicinrådets beregningsmodeller stadig har børnesygdomme.”

I baggrundsmaterialet noterer Medicinrådet, at ”datagrundlaget for den kliniske merværdi ved behandling med niraparib sammenlignet med bevacizumab er utilstrækkeligt. Derfor kan forholdet mellem den kliniske merværdi og meromkostningerne ikke vurderes.”

Risikoreduktion uden fortilfælde
Konsekvensen af Medicinrådets anbefaling er, at danske kvinder med æggestokkræft uden BRCA-mutation fortsat ikke har adgang til de nye behandlingsprincipper. Og det til trods for, at data fra fase III-studiet NOVA, som Mansoor Mirza er førsteforfatter på, viser, at niraparib i anden linje forlænger patienternes sygdomsfrie periode signifikant versus placebo. For BRCA-muterede kvinder blev risikoen for recidiv reduceret med 73 procent, mens den for kvinder uden BRCA-mutation blev reduceret med 55 procent. PFS var henholdsvis 15,5 måneder og knap 6,0 måneder.

”Effekten er højest for de BRCA-muterede, men en risikoreduktion på 55 procent, som vi ser for kvinderne uden BRCA-mutation, har vi ikke set nogen fortilfælde af med andre behandlinger. Det er meget stærke data. Og vel at mærke data, der har fået resten af verden til at ændre behandlingsstrategi,” siger Mansoor Mirza.

I baggrundsmaterialet refereres det, at fagudvalget vedr. kræft i æggestokkene vurderer, at niraparib ikke på daværende tidspunkt havde en ikkedokumenterbar klinisk merværdi sammenlignet med olaparib i patienter med BRCA-mutation, hvad angår median overlevelse (OS). I det givne tilfælde er OS, ifølge Mansoor Mirza, et pseudo-effektmål grundet det meget store crossover i NOVA-studiet.

”Grundet den uomtvistelige effekt af niraparib endte stort set alle patienter, som i første omgang var blevet randomiseret til placebo, med at få en PARP-hæmmer. Det er jo helt bestemt den rigtige løsning for patienterne, men det skævvrider studiedata, da det er umuligt at få reelle OS-data. Det er derfor nytteløst at vente på OS-data. Det eneste vi reelt kan bruge til noget, er real world evidence,” siger Mansoor Mirza.   

En god måde at spare penge

En opgørelse fra National Cancer Institute i USA viser, at andelen af kvinder, der lever med æggestokkræft er steget med 33 procent, siden man i USA begyndte at behandle æggestokkræft med PARP-hæmmere.

”En så stor stigning i prævalens er aldrig set før på så kort tid. Det dokumenterer indiskutabelt, at medicinen virker og kvinderne lever længere end tidligere. Tallene ville have set anderledes ud, hvis man i USA alene havde behandlet BRCA-muterede kvinder. Det er disse real world data, vi kan bruge til noget,” siger Mansoor Mirza.  

Han tilføjer:

”Medicinrådet er nødt til at genoverveje dets måde at arbejde på. For rådet kan heller ikke forvente OS-data fra de fremtidige PARP-studier, da alle patienter før eller efter studiet vil modtage behandling med en PARP-hæmmer. Samlet overlevelse er et fint mål at have, hvis man gerne vil spare penge – eller kan det ikke bruges til noget i denne sammenhæng.”

Medicinrådet afviser kritikken

Formand for Medicinrådet, Steen Werner Hansen, mener ikke, at Mansoor Mirza og Kræftens Bekæmpelses kritik er har noget på sig. Deres kritik forholder sig ikke til præparatets samlede evidens, hvilket er sagligt nødvendigt, siger han.

”Det er vist gentagne gange i andre studier, at PARP-hæmmere ikke har klinisk meningsfuld effekt i patienter med æggestokkræft, der ikke er BRCA-muterede og HRD-positive. Her er effekten i bedste fald beskeden. Jeg har meget svært ved at forstå, at man som fagperson ikke forholder sig til præparatets samlede evidens og virkningsmekanisme, men kun refererer til et enkelt studie, som viser noget, ingen andre studier gør. Det er problematisk,” siger Steen Werner Hansen.

Han refererer bl.a. til de to fase III-studier PRIMA og PAOLA-1, der har undersøgt henholdsvis niraparib og olaparib i første linje til patienter med nydiagnosticeret, avanceret æggestokkræft.

”I begge studier falder effektforskellen under grænsen for, hvad der er klinisk meningsfuldt i subgruppen af patienter, som ikke er BRCA-muterede og HRD-positive, mens præparaterne har betydelig effekt i de andre subgrupper. Hvis den risikoreduktion, der ses i NOVA-studiet, var gældende, burde den kunne understøttes af andre studier. Med de data, vi har tilgængelige nu, kan vi ikke sige, at niraparib giver mere sundhed for pengene for gruppen af patienter med æggestokkræft uden BRCA-mutation,” siger Steen Werner Hansen.

Onkologisk Tidsskrift: Du refererer til studier, hvor PARP-hæmmerne er anvendt i første linje. Kan du overføre resultaterne fra disse studier til at gælde for vedligeholdelsesbehandling i anden linje?    

”Der er ingen grund til at tro, at stofferne vil opføre sig væsentlig anderledes i anden linje, da tidspunktet for behandling jo ikke ændrer på deres virkningsmekanisme. Der findes desuden studier på PARP-hæmmere i anden linje, som understøtter min pointe. Det er meget svært at forstå påstanden om, at præcisionsmedicin virker, selvom de syge celler ikke har det specifikke target, man har lavet medicinen til at angribe. Det ville klæde fagligheden at gå ud med det fulde billede.”

Nye resultater kan potentielt ændre anbefaling

Til argumentet om, at det er nytteløst at afvente OS-data fra NOVA-studiet, svarer Steen Werner Hansen, at han ikke afviser, at der kan komme nye supplerende data, der kan understøtte en bedre vurdering af effekten af niraparib. Men disse data har han ikke stiftet bekendtskab med endnu.

”Vi havde ikke bedre effektdata på tidspunktet for anbefalingen, og mig bekendt foreligger der fortsat ikke systematiske real world data på behandlingen, som vi kan vurdere. Opgørelsen fra National Cancer Institute kan vi helt ærlig ikke bruge til meget. Den ville kun være interessant, hvis den opgjorde prævalensen fordelt på subgrupper. At slå alle over én kam, det bliver vi ikke klogere af,” siger Steen Werner Hansen.

Han henviser til, at stigningen på 33 procent i prævalens i USA alene kan være drevet af de HRD-positive, BRCA-muterede patienter. Og i så fald siger tallene jo, ifølge formanden, reelt intet om den patientgruppe, som Medicinrådet vurderer ikke har gavn af behandlingen.

”Som billedet ser ud lige nu, vurderer vi, at den usikkerhed og inkonsistens studierne repræsenterer, taler for, at vi har truffet den rigtige beslutning. Også selvom landene omkring os har truffet en anden beslutning. Jeg mener, at vores anbefaling er baseret på en solid faglig vurdering,” siger Steen Werner Hansen.

Han tilføjer:

”Hvis vi bliver præsenteret for substantielle nye data, så vil vi naturligvis gerne tage sagen op til revision. Men så længe ingen har gjort os bekendt med sådanne data, så står vi ved vores anbefaling.”

Læs kritikken fra Kræftens Bekæmpelse her.