Danske forskere tester som de første T-celleterapi mod æggestokkræft
Herlev Hospitals Center for Cancer Immunterapi (CCIT) er som det første i verden i gang med at teste immunterapiformen T-celleterapi mod æggestokkræft. De første resultater er lovende, fortæller projektets leder professor Inge Marie Svane.
”Foreløbig er tre patienter blevet behandlet, og evalueringen fra den første patient tyder på, at der er god effekt. Vi mangler at følge op efter længere tid, men det ser ud til, at patienterne tåler behandlingen fint,” siger Inge Marie Svane.
Forskergruppen bag projektet håber, at de finder en mere langvarig effekt af T-celleterapien, end den de så i det pilotstudie, der går forud for projektet.
”Vi håber på at se, at effekten kan være længerevarende, så vi har noget at arbejde med. Det er ikke sikkert, at vi har fundet den endelige løsning nu, men vi håber at lave en forbedring i forhold til det første set-up. Vi vil gerne se, at de T-celler, vi kommer tilbage i patienten, er mere aktive og forbliver længere tid i patienterne, så patienterne opnår en længerevarende klinisk effekt,” siger Inge Marie Svane.
Mangler immunterapi-gennembrud
Grunden til, at det netop er æggestokkræft, som forskerholdet fra Herlev har valgt at kaste sig over, er blandt andet, at det er en af de kræftformer, der endnu mangler at opleve et gennembrud med immunterapi.
”Æggestokkræft er en interessant kræftform i forhold til immunterapi, fordi man endnu ikke har haft det store gennembrud med checkpoint-hæmmerne. Samtidig er der nogle indikationer på, at der er T-celler i æggestokkræfttumorer, og at de godt kan genkende kræftcellerne. Det har gjort den interessant for os at undersøge,” siger Inge Marie Svane, som har fået en bevilling til projektet fra fonden OvaCure.
De få studier, der før er lavet med T-celleterapi i æggestokkræft, fandt sted i 1990’erne, hvor blandt andet asiatiske forskere gav T-celler for at forebygge, at kræften kom igen. De tidligere studier er dog ikke sammenlignelige med studiet på Herlev Hospital, fordi det ikke er lavet med moderne teknikker, og fordi forskerne dengang ikke gav højdosiskemoterapi før behandlingen, hvilket har vist sig at være væsentligt for at få T-cellerne til at få fat i kræftcellerne, påpeger Inge Marie Svane.
Effekt hos fem ud af seks
CCIT’s projekt har bygget sig op over de seneste par år. Først fik forskerne kræftvæv fra æggestokkræftpatienter, som alligevel blev opereret, og undersøgte, ligesom de har gjort det i modermærkekræft, om det var muligt at dyrke T-celler fra æggestokkræftsvulsterne, og om de kunne få T-cellerne til at genkende kræftcellerne.
Da forskerne så, at det godt kunne lade sig gøre at få isoleret, optimeret og aktiveret T-cellerne, lavede de et pilotstudie med seks æggestokkræftpatienter med det formål at se, om det var sikkert at behandle patienterne. Kvinder med æggestokkræft er nemlig meget anderledes end de modermærkekræftpatienter, som centret har erfaring med, blandt andet fordi de typisk har fået en del mere kemoterapi, inden de overgår til forsøg.
”Det var en forskel, som måske kunne betyde noget for, om æggestokkræftpatienterne kunne tåle at få den højdosiskemoterapi, som de skal have inden T-cellebehandlingen. Derfor valgte vi at høste stamceller på patienterne for at kunne give dem stamcellerne tilbage, hvis de ikke kunne gendanne deres knoglemarv, efter de havde fået højdosiskemoterapi. Det viste sig, at vi overhovedet ikke havde brug for stamcelleprodukterne. Alle seks patienter kunne fint klare behandlingen,” siger Inge Marie Svane.
Hos fem ud af de seks kvinder var der tegn på, at behandlingen havde en effekt: Kræften var ikke vokset, og biomarkørtallet faldt hos flere af dem. Effekten var dog ikke vedvarende, og efter kort tid udviklede kvindernes kræft sig igen. Ud fra resultaterne besluttede forskergruppen at lave et nyt klinisk studie for at undersøge T-celleterapiens effekt nærmere, og se om de kunne få en mere langvarig effekt.
Antistof før T-celle-høst
I pilotforsøget havde forskerne set, at mange af de T-celler, de gav tilbage til patienterne, udtrykte overfladeproteinet PD-1. Det kan betyde, at T-cellerne bliver hæmmet, når de gives tilbage til patienterne. Derfor gør forskerne det i det nye forsøg, at de 14 dage inden, de høster T-celler fra patienternes tumorer, giver dem en højdosis af CTLA4-antistoffet Yervoy (ipilimumab). Det kan tiltrække T-celler til tumoren, og på den måde håber de at kunne høste flere T-celler.
”Når vi så har T-cellerne klar, og patienterne har fået kemoterapi, giver vi dem PD-1 checkpoint-hæmmeren Opdivo (nivolumab) samtidig med, at vi giver dem T-cellerne, som forsøg på at beskytte T-cellerne mod at blive hæmmet, når de gives til patienten. Den behandling gives i alt fire gange med 14 dages mellemrum og gør forhåbentlig, at vi får en bedre og mere langvarig effekt,” siger Inge Marie Svane.
Hvis studiet viser positive resultater med først seks og dernæst i alt 12 patienter, er forskernes plan at starte et større klinisk forsøg op.
Større forståelse for sygdomsmekanismer
Udover at håbe på, at T-celleterapi, ligesom behandlingen har gjort det i modermærkekræft, kan vise sig at forbedre prognosen for patienter med æggestokkræft, er en vigtig del af projektet at generere viden om sygdommens mekanismer, fortæller Inge Marie Svane.
”Vores mål er, at vi gerne vil udvikle T-celleterapi til æggestokkræft, men vi vil også gerne forsøge at vise, at der er noget andet på spil i æggestokkræft end i modermærkekræft, for æggestokkræftpatienter reagerer ikke på samme måde på checkpoint-hæmmere. Der er nogle mekanismer, der endnu ikke er afsløret, som vi er nødt til at forstå, før vi kan manipulere med dem,” siger hun.
Ved hjælp af biopsier og blodprøver, som bliver taget i forbindelse med forsøgene, håber forskerne at kunne afdække f.eks., hvorfor behandlingen virker på nogle patienter og ikke på andre. Den del af forskningen styres af Marco Donia, der er læge og juniorgruppeleder i CCIT.
”På den måde bliver vi klogere på alle de mekanismer, der er afgørende for, at man kan arbejde med immunterapi i kræftpatienter. Det bærer ind i hele feltet og er med til at rykke os fremad i vores videre udvikling af immunterapien,” siger Inge Marie Svane.
Hun forventer, at resultaterne fra de første seks æggestokkræftpatienters behandling med T-celleterapi er klar efter sommerferien.
Om T-celleterapi
T-celle baseret immunterapi er en eksperimentel behandlingsmåde, hvor der bruges kræftspecifikke T-celler (’dræberceller’), som er taget fra frisk kræftvæv eller fremstillet fra blodbårne T-celler.
I laboratoriet bliver T-cellerne ved hjælp af vækstfaktorer aktiveret og opformeret, så der bliver mange flere (milliarder) af dem. Når der er opnået et meget højt antal celler, høstes cellerne, hvorefter patienten bliver behandlet med alle cellerne på én gang. T-cellerne gives som en behandling direkte ind i blodbanen.
Først gives en højdosis kemoterapi med stofferne cyclofosfamid og fludarabin for at mindske forekomsten af irrelevante T-celler og immunhæmmende celler. Efter behandling med de aktiverede T-celler, gives indsprøjtninger med interleukin-2, som er et signalstof, der stimulerer immunforsvaret. Det gives for at sikre, at T-cellerne forbliver aktive.
