PARP-hæmmer og ARPI løfter overlevelsen i første linje ved mCRPC – men hvem bør behandles?

ASCO GU: To analyser fra TALAPRO-2-studiet viser en signifikant overlevelsesgevinst ved at kombinere PARP-hæmmeren Talzenna (talazoparib) med ARPI’en Xtandi (enzalutamid) i første linje ved metastatisk kastrationsresistent prostatakræft (mCRPC). Men de største effekter ses hos patienter med HRR-mutationer, hvilket rejser spørgsmålet: hvem skal tilbydes behandlingen?

”Der har i noget tid været en nysgerrighed på, om PARP-hæmmere kunne forstærke effekten af ARPI. Det første signal fik vi i PROpel-studiet, hvor olaparib blev kombineret med abirateron acetat (der er en ARPI, red.) i samme patientgruppe som i TALAPRO-2. Sidenhen har en række andre studier fulgt trop og vist, at der er en effekt at hente. Men det er første gang, at vi nu ser det med overlevelsesdata,” siger Andreas Røder, professor på Københavns Universitet, overlæge og leder af Copenhagen Prostate Cancer Center på Rigshospitalet.

Medicinrådet har på baggrund af PROpel-studiet anbefalet PARP-hæmmeren (PARPi) Lynparza (olaparib) i tillæg til abirateron til patienter med BRCA-muteret mCRPC.

”Hvis man kombinerer PROPEL og TALAPRO-2, så synes der at være et tegn på, at ADT+ARPI+PARPi er bedre end ADT+ARPI i første linje hos patienter med mCRPC, som ikke tidligere har fået ARPI. Spørgsmålet er så, om alle patienter skal have denne behandling i første linje, når de bliver syge med mCRPC,” siger Andreas Røder.

Han uddyber med et todelt svar:

”For det første er gruppen i dag meget lille, da alle nu får ADT+ARPI+kemoterapi/stråleterapi ved debut af sygdommen, og derfor er de ikke ARPI-naive ved førstelinje mCRPC. For det andet er det usikkert, om PARP-hæmmere virker hos alle uanset mutationsstatus. Der mener jeg, at vi fortsat mangler viden – af mange grunde. TALAPRO-2 og PROpel taler egentlig for, at der er fordel hos alle med mCRPC, men fordelen er meget større hos dem med HRR-mutationer, og derfor må vi stadig overveje, hvorvidt det skal være en ’all comer’-behandling som vi siger. Jeg taler for, at vi skal være skeptiske og fastholde behandlingen er til HRR-muterede patienter.”

Markant større effekt ved HRR-mutation

De nye analyser fra fase III-studiet TALAPRO-2 blev præsenteret som to abstracts på ASCO GU 2025.

Den første analyse (abstract #LBA18) omfattede 805 patienter med blandet HRR-status. Her var median OS 45,8 måneder i talazoparib og enzalutamid-armen (TALA+ENZA) mod 37,0 måneder i placebo+ENZA-armen (HR 0,796; P=0,0155). Subgruppeanalyser viste dog en markant forskel: 

Hos patienter med HRR-mutationer (n = 169) var OS-hazard ratio 0,549 (P=0,0035), mens hazard ration hos patienter uden HRR-mutationer eller ukendt status (n = 636) var 0,878 (P=0,218). 

Den anden analyse (abstract #LBA141) inkluderede kun patienter med bekræftet HRR-mutationer (n=399) og viste en endnu større fordel: 

• Median OS var 45,1 måneder i TALA+ENZA-armen mod 31,1 måneder i placebo+ENZA-armen (HR 0,622; P=0,0005). 
• Blandt patienter med BRCA1/2-mutationer (n=155) var OS-hazard ratio 0,497 (P=0,0017). 
• Hos patienter uden BRCA1/2-mutationer var effekten mindre udtalt (HR 0,727; P=0,0665). 

”Både PROPEL og TALAPRO-2 viser en forbedret overlevelse ved længere tids followup, selvom studierne kun var opsat for at vise forbedring i progressionsfri overlevelse,” siger Andreas Røder.

Skår i glæden

Selvom TALAPRO-2 ifølge Andreas Røder er et velkomment bidrag til opklaringen af PARP-hæmmeres rolle i moderne prostatakræftbehandling, så har studiet også en række svagheder, der gør det svært at drage konklusioner på denne baggrund alene.

”Jeg synes, at man skal være skeptisk omkring resultaterne omkring de genomiske resultater i TALAPRO-2. Studiet har anvendt et privat firma til gensekventering, hvilket der som sådan ikke er noget galt i, men vi har ikke fået ret mange offentliggjorte analyseresultater fra firmaet. Patienterne er også undersøgt på mange forskellige måder, nogle med cirkulerende tumor-DNA ved inklusion, andre har fået undersøgt genmutationer på arkiveret væv, og de er alle blandet sammen i en pærevælling i studiet. Jeg tror man skal være skeptisk overfor, hvorvidt man reelt kender den somatiske mutationsstatus ved inklusion på alle patienter,” siger han.

Desuden kommer behandlingen med en væsentlig bivirkningsbyrde. De mest almindelige grad ≥3 toksiciteter var anæmi, som ramte 49 procent i den samlede population og 43 procent i HRR-kohorten. 19 procent i den samlede population fik neutropeni, mens det var 20 procent i HRR-kohorten. 

Næsten hver fjerde patient i den samlede population (22 procent) måtte stoppe behandlingen på grund af bivirkninger, mens 13 procent af patienterne med HRR-mutationer ophørte af samme grund. 

”Behandlingen er ikke uden bivirkninger. Hæmatologisk toxicitet er kendt ved PARPi, og det ses også her. Selvom bivirkninger er beskrevet som håndterbare, så bemærker man at næsten hver fjerde patient stopper behandlingen grundet en behandlingsrelateret bivirkning. Så det er ikke bare en dans på roser,” siger Andreas Røder.

PARP-hæmmere har en vigtig plads

Trods bivirkninger og dyr pris er Andreas Røder ikke i tvivl om, at PARP-hæmmere har en væsentlig rolle at spille i mCRPC.

”PARP-hæmmere er kommet for at blive i prostatacancer-behandlingen, og de vil få en placering i behandlingsrækken, vi mangler bare at forstå hvor. Vi skal fastholde, at PARP-hæmmere skal anvendes hos mænd med HRR-mutationer, hvor der er størst effekt, hvilket demonstreres i TALAPRO-2. Derfor bliver vi også nødt til at arbejde på at have en national strategi for genomisk undersøgelse af mænd med alvorlig prostatakræft,” siger Andreas Røder.