20 års fremskridt i behandlingen af galdevejskræft: Fra håbløshed til præcisionsmedicin
Inden for få år er galdevejskræft (kolangiokarcinom) gået fra at være en kræftform med få behandlingsmuligheder til en sygdom, hvor flere målrettede terapier samt immunterapi er tilgængelig. Effekten af moderne onkologi er dog fortsat begrænset til en mindre population, men nye lægemidler viser lovende takter, siger Alice Markussen, behandlingsansvarlig for galdevejskræft på Herlev og Gentofte Hospital.
”Der er sket vanvittigt meget de seneste år. Det er en superspændende tid at være onkolog i – og så med en aggressiv kræftform, hvor man tidligere ikke har haft mange gode behandlingsmuligheder. Man bliver da glad, når man kan løfte patienternes overlevelse og tilbyde behandlinger med en bedre bivirkningsprofil og dermed højne patienternes livskvalitet,” siger Alice Markussen, afdelingslæge på Herlev og Gentofte Hospital.
Hun er ved at færdiggøre sin ph.d.-afhandling om galdevejskræft og er behandlingsansvarlig for galdevejskræft på Herlev og Gentofte Hospital.
Cirka 70 til 80 procent af patienter med fremskreden galdevejskræft, som tidligere blev tilbudt dobbelt kemoterapi (gemcitabin+cisplatin, GEM/CIS), får i dag tilbudt et tillæg med enten immuncheckpoint-hæmmeren Keytruda (pembrolizumab) eller Imfinzi (durvalumab) i første linje sammen med GEM/CIS.
Cirka 15 procent af de patienter med galdevejskræft, som når til andenlinje-behandling, har FGFR2-fusioner, og tilbydes behandling med FGFR2-hæmmeren Pemazyre (pemigatinib) (FIGHT-202-studiet). De resterende tilbydes FOLFOX (ABC-06). Begge behandlinger kræver dog en god performancestatus, hvilket patienterne ofte ikke har.
”På den måde er der lang vej igen, før vi kan tilbyde alle vores patienter et godt alternativ især i anden og senere linjer. Heldigvis er der veletablerede fase-1/eksperimentelle enheder med gode protokoller, hvor vi nogle gange har mulighed for at tilbyde nye onkologiske behandlinger til specifikke mutationer,” siger Alice Markussen.
Paradigmeskift med IDH1 og FGFR2
Udviklingen rykker især for subgrupper med bestemte mutationer.
FGFR2-hæmmeren Pemazyre (pemigatinib) blev EMA-godkendt i 2021 efter, at FIGHT-202-studiet demonstrerede en ORR på 35 procent, median PFS 6,9 måneder og median OS over 17,5 måneder. Medicinrådet anbefalede behandlingen i februar 2022 efter prisjustering. Det har givet en mulighed og et løft i overlevelsen hos 15 procent af patienterne, som når anden linje.
Andre FGFR2-hæmmere, som futibatinib (Lytgobi), er også EMA-godkendt men endnu ikke vurderet og anbefalet i Danmark.
IDH1-hæmmeren Tibsovo (ivosidenib) blev EMA-godkendt i 2023 baseret på ClarIDHy-studiet med en median OS på cirka 10,3 måneder mod 5,1 måneder for placebo. Medicinrådet afviste dog ivosidenib i januar 2025 grundet høj pris.
”Det er ærgerligt, at vi ikke mulighed for at anvende behandlingen endnu, men prisen skal selvfølgelig være den rette. Vi håber, at det ændrer sig i fremtiden,” siger Alice Markussen.
Nye terapier på trapperne
Der er en række andre effektive målrettede behandlinger på vej – nogle længere væk end andre.
Det drejer sig blandt andet om HER2-rettede lægemidler, som endnu ikke er godkendt i EU. Det HER2-rettede antistof-lægemiddelkonjugat zanidatamab (Ziihera) fik dog en accelereret godkendelse i USA i november 2024 for voksne patienter med tidligere behandlet, uhelbredelig eller metastatisk HER2-positiv galdevejskræft. FDA-godkendelsen var baseret på resultater fra HERIZON-BTC-01-studiet, hvor 62 deltagere med HER2-positiv galdevejskræft blev behandlet med zanidatamab, hvilket viste en objektiv responsrate på 52 procent.
Derudover gav FDA den 5. april 2024 en accelereret godkendelse til antistoflægemiddel-konjugatet Enhertu (T-DXd) for patienter med uhelbredelige eller metastatiske HER2-positive (IHC3+) solide tumorer, der tidligere har modtaget systemisk behandling og ikke har tilfredsstillende alternative behandlingsmuligheder.
Denne godkendelse er baseret på resultater fra flere multicenterstudier, herunder DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 og DESTINY-CRC02, hvor patienter med forskellige HER2-positive solide tumorer blev behandlet med T-DXd. I fase II-studiet HERB opnåede patienter med HER2-positiv galdevejskræft en objektive responsrate på 36,4 procent ved behandling med T-DXd.
Derudover har en kombination af BRAF-hæmmerne dabrafenib og trametinib vist lovende effekt. Kombinationen er blevet undersøgt i behandlingen af patienter med BRAF V600E-muteret galdevejskræft i det åbne fase II, enkeltarms, multicenterstudie ROAR (Rare Oncology Agnostic Research). Studiet inkluderede 43 patienter og fandt en overordnet responsrate (ORR) på 51 procent, en median PFS på 9,1 måneder og en median OS på 13,5 måneder.
BRAF V600E-mutationer er dog relativt sjældne i galdevejskræft med en forekomst på cirka 3 procent. Kombinationen af dabrafenib og trametinib er endnu ikke godkendt til BRAF V600E-muteret galdevejskræft i USA eller EU.
På trods af Alice Markussens begejstring for udviklingen og de nye muligheder inden for medicinsk behandling af galdevejskræft, så er der stadig lang vej igen, vurderer hun.
”Man kan som forsker godt blive optimistisk omkring udviklingen, men man må samtidig konstatere, at der er rigtig lang vej fra forskning til klinik. Og vi afventer stadig, at udviklingen for alvor rykker for flertallet af patienterne. Men man får mere og mere øjnene op for, at det her er en heterogen patientgruppe, og at fremskridt kommer til at handle om mange forskellige behandlinger,” siger Alice Markussen.
”Uanset bliver det spændende at se, hvad fremtiden bringer,” siger hun.
De seneste 20 års milepæle
Første adjuverende behandling blev etableret i 2019 med fase III-studiet BILCAP, hvor seks måneders behandling med capecitabin efter kirurgi gav en median overlevelse på 51,1 måneder mod 36,4 måneder uden behandling (BILCAP-studiet). Capecitabin blev herefter standard adjuverende behandling.
For metastatisk sygdom lå medianoverlevelsen i 2000’erne omkring seks til otte måneder. Det ændrede sig med ABC-02-studiet (2010), hvor kombinationen gemcitabin og cisplatin øgede medianoverlevelsen til 11,7 måneder mod 8,1 måneder med gemcitabin alene, og étårs-overlevelsen steg fra cirka 26 procent til 36 procent (ABC-02). Regimet blev global standard og anbefalet i Danmark tidligt i 2010'erne.
I Danmark fik patienter adgang til førstelinjebehandling med immunterapi i 2023 med durvalumab baseret på TOPAZ-1-studiet. Pembrolizumab i kombination med kemoterapi blev anbefalet af Medicinrådet i marts 2025 baseret på KEYNOTE-966. De to immunterapier ligestilles.
Indtil 2019 fandtes ingen standard efter progression på førstelinje GEM/CIS. Det ændrede sig med ABC-06-studiet, der etablerede FOLFOX som andenlinjebehandling med en medianoverlevelse på 6,2 mod 5,3 måneder.
