Medicinrådet anbefaler kombinationsbehandling til hårdt ramte tarmkræftpatienter

Medicinrådet besluttede på sit møde onsdag at anbefale encorafenib i kombination med cetuximab til behandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft (mKRC), der har BRAFV600E-mutation, og som har modtaget mindst én tidligere behandling.

Medicinrådet forventer derfor, at behandling med encorafenib i kombination med cetuximab primært vil anvendes i andenlinjebehandling i dansk klinisk praksis.

Kræft i tyk- og endetarm er en af de hyppigste kræftsygdomme i Danmark. I 2018 blev i alt 4.433 personer diagnosticeret med kolorektalkræft, størstedelen med tyktarmskræft. Omkring 20-30 procent af patienterne har allerede mKRC ved diagnosetidspunktet, og yderligere 20 procent udvikler mKRC inden for fem år. Patienter med BRAF-mutationer har den dårligste prognose, da standardbehandlingen ofte har begrænset effekt med en median overlevelse på fire-seks måneder efter førstelinjebehandling. BRAF er en proteinkinase, som er involveret i MAPK-signaleringskaskaden (mitogen-activated protein kinase), som driver celledeling. Næsten alle BRAF-mutationer er af typen BRAFV600E, som overaktiverer BRAF, hvilket resulterer i, at maligne celler deler sig hastigt, og tumor vokser sig større med mulig spredning. BRAF-mutationer hos ca. hver tiende patient med mKRC.

Encorafenib er en potent BRAF-kinasehæmmer, som hæmmer MAPK-signaleringsvejen i tumorceller, der udtrykker BRAFV600E-mutationer, hvorved tumorvækst hæmmes. Encorafenib gives i kombination med EGFR-hæmmeren cetuximab, da monoterapi med en BRAF-hæmmer i KRC medfører aktivering af en feedback-mekanisme, som leder til aktivering af EGFR, hvilket bevirker at der ingen effekt ses af behandlingen. Kombinationsbehandlingen sikrer, at dette ikke sker.

Omkring 110 patienter kandiderer årligt til behandling af den ansøgte indikation i Danmark. Dette er baseret på følgende estimater; 4.433 diagnosticeret med kolorektalkræft, om året, 50 procent af dem vil udvikle mKRC (ca. 2.217 patienter), og 10 procent af disse har BRAFv600E (ca. 221 patienter). Der forventes et stort frafald fra første til anden linje, derfor er det sandsynligt, at ca. 50 procent kan tilbydes andenlinjebehandling (ca. 110 patienter).

Længere levetid og færre bivirkninger

Medicinrådet finder, at behandlingen både giver patienterne længere levetid og færre bivirkninger end den behandling, de får i dag. For alle patienter, hvor kirurgi ikke er mulig initielt, består førstelinjebehandlingen i dag af kemoterapi. Valg af førstelinje kemoterapi til patienter med BRAF-muteret mKRC er en individuel vurdering. Dette skyldes, at hidtidige studier af førstelinjebehandling, samt øvrige linjer til patienter med mKRC, ikke er selekteret på baggrund af BRAF-mutationsstatus. Evidens for behandling af patienter med BRAF-muterede tumorer bygger derfor på subgruppeanalyser, hvor antallet af patienter med BRAF-mutationer ofte er meget beskedent.

Førstelinjebehandling er en af følgende kemoterapi-kombinationer: To-stof kemoterapi i form af FOLFIRI (folinsyre, fluorouracil (5-FU), irinotecan) eller FOLFOX (folinsyre, 5-FU, oxaliplatin). Triple kemoterapi i form af FOLFOXIRI (folinsyre, 5-FU, oxaliplatin og ironotecan). Eller capecitabine i kombination med bevacizumab eller capecitabine i kombination med oxaliplatin (CAPEOX).

Medicinrådet har lagt vægt på, at målene med behandling med encorafenib i kombination med cetuximab er at forlænge livet, at færre oplever alvorlige bivirkninger, og at livskvaliteten ikke bliver dårligere. De vurderede data for effekten af encorafenib i kombination med cetuximab viser, at behandlingen forlænger overlevelsen. Samtidig får patienterne færre bivirkninger, og deres livskvalitet bliver ikke dårligere, når man sammenligner med den behandling, man bruger i dag. Samtidig vurderer Medicinrådet at sundhedsvæsenets omkostninger til lægemidlet vil være rimelige i forhold til effekten af behandlingen. Det vil koste ca. 288.000 kr. mere at behandle én patient med encorafenib i kombination med cetuximab end med den behandling, man bruger i dag. Beløbet er dog baseret på de officielle listepriser for lægemidlerne. Rådets beslutning er truffet på baggrund af priser på lægemidlerne, som Amgros har forhandlet med lægemiddelfirmaet bag, Pierre Fabre.

Til grund for beslutningen er BEACON-studiet, som er et randomiseret, ublindet, fase-III-studie, som undersøgte effekt og sikkerhed af encorafenib i kombination med cetuximab eller encorafenib i kombination med både cetuximab og binimetinib hos patienter med BRAFV600E-muteret mKRC, hvis sygdom har progredieret efter én eller to tidligere behandlinger. Studiet undersøgte, hvorvidt behandlingen kunne øge overlevelsen sammenlignet med FOLFIRI eller irinotecan (IRI), begge i kombination med cetuximab.

Median OS var 9,3 måneder for patienter behandlet med encorafenib + cetuximab sammenlignet med 5,9 måneder i komparatorarmen. Dette resulterer i en absolut effektforskel for median OS på 3,4 måneder, hvilket afspejler en klinisk relevant effektforskel, da estimatet overstiger den mindste klinisk relevante forskel. Fagudvalget understreger, at dette er en forbedring på ca. 50 procent ift. patienternes nuværende prognose (4-6 måneder). Derfor vurderer fagudvalget at 3,4 måneders yderligere overlevelse er en betydelig forbedring.

Efter 12 måneder var OS-raten 41,5 % [34,2; 48,7] i encorafenib + cetuximab-armen mod 24,8 % [18,5; 31,5] i kontrolarmen.