Methylering i cfDNA forudsiger effekt af FOLFIRINOX ved spredt pankreaskræft

Promoter-hypermethyleringen af genet SFRP1 målt i cellefrit (cf)DNA er forbundet med halvt så lang overlevelse blandt patienter med metastatisk pankreaskræft, der behandles med kemoterapien FOLFIRINOX.

Sådan konkluderer forskere bag et abstract, der blev præsenteret på hovedscenen ved Danske Kræftforskningsdage 25. august (abstract #iv). 

Studiet, der er under peer review, kiggede specifikt på genet SFRP1, og resultaterne tyder på, at det ikke er hypermethyleringen af SFRP1-promoteren, der er direkte årsag til forringet overlevelse, men at methyleringen i stedet påvirker effekten af FOLFIRINOX. Forskerne kunne nemlig ikke finde en forskel i overlevelse relateret til methylering blandt pankreaskræftpatienter, der ikke havde fået kemoterapi. Blandt disse patienter var overlevelsen lige ringe.

Det nye studie bygger videre på anden dansk forskning, der fandt lignende resultater for kemoterapien gemcitabin. SFRP1-promoter-hypermethyleringen ser altså ud til at mindske effekten af kemoterapi på tværs af præparater.

Nyt værktøj og behandlingsmål

På den korte bane kan fundene hjælpe til at vurdere den enkelte patients fordele ved kemoterapi, inden behandlingen sættes i gang, og eventuelt skåne patienten for unødige livskvalitetssænkende bivirkninger, foreslog førsteforfatter Benjamin Emil Stubbe under sin præsentation.

”Der er måske stadig en vis effekt af behandlingen, men kemoterapi er enormt hårdt ved kroppen. Så hvor lille en overlevelsesgevinst kan man så at sige nøjes med for stadig at opveje de kraftige bivirkninger, der kan være ved behandlingen? For livskvalitet er mindst ligeså vigtig som den tid, der er tilbage. Og den værste situation, man kunne komme til at stå i, er at forringe livskvaliteten hos patienten uden at forlænge deres restlevetid,” sagde Benjamin Emil Stubbe, læge og ph.d.-studerende på Mave- og tarmkirurgisk forskningsenhed ved Aalborg Universitetshospital.

Hvad gør vi så ved de patienter, som ikke responderer på kemoterapi, spurgte han videre. Pankreaskræft har nemlig ekstrem dårlig prognose, og en stor andel lever ikke mere end et halvt til et helt år.

På sigt kan det måske ændre sig, for methyleringen har potentiale som behandlingsmål, mener Benjamin Emil Stubbe. 

”[Hypermethyleringen] er potentielt reversibel. Giver man noget medicin, der kan fjerne methyleringen fra et gen, så kan man principielt reaktivere genet. Interessant nok er det faktisk noget, som allerede bliver brugt mod blodkræft. I takt med at de her medikamenter bliver forbedret, kan man håbe, at det på sigt også er noget, der kan have effekt på solide tumorer. På sigt håber vi på, at det kan forbedre behandlingen og individualisere den i den her patientgruppe,” sagde Benjamin Emil Stubbe. 

Mekanismen er fortsat uklar

Forskerholdet ved endnu ikke, hvad der gør, at hypermethyleringen – og dermed nedreguleringen – af genet SFRP1 har så stor betydning for lige præcis effekten af kemoterapi. Det vil de dog søge at finde svar på i kommende studier.

”Næste skridt for os er at forbedre vores metode. Indtil videre har vi arbejdet med den her ændring som noget binært. Enten er den der, eller også er den der ikke. Men i teorien kan man også have et gen, der kun er delvist methyleret, og med den metode, vi bruger nu, får vi ikke den information.” 

”Derfor har vi tænkt os at skifte fra qPCR til digital droplet PCR. Det vil give os et tal på, hvor stor en del af genet, der er methyleret, og det vil forhåbentlig gøre os klogere på mekanismerne, der ligger bag" resultaterne i studiet, sagde Benjamin Emil Stubbe. Forskerholdet ønsker desuden at analysere prøver fra en større kohorte af patienter for at validere sine og kollegaernes resultater. 

Detaljer fra studiet

I studiet indgik 52 patienter med stadie-IV-pankreaskræft behandlet med FOLFIRINOX. 

Resultatet viste, at: 

• Patienter med hypermethyleret SFRP1 (n=23) havde en samlet overlevelse med en median (mOS) på 6,8 måneder, signifikant kortere end patienter med umethyleret SFRP1 (n=29), som havde en mOS på 15,7 måneder (p<0,01). 
• Ligeledes havde patienter med hypermethyleret SFRP1-promoter en hazardratio for død på henholdsvis 2,78 (95 % CI, 1,55-4,99) og 2,82 (95 % CI, 1,55-5,14) med og uden statistisk justering sammenlignet med patienter med umethyleret SFRP1-promoter.