Ny vaccine kan være et lys i mørket for patienter med resektabel bugspytkirtelkræft

En gruppe velrenommerede amerikanske forskere har udviklet en individuel mRNA-vaccine til patienter med resektabel bugspytkirtelkræft, og de tidlige responsdata vidner om et lovende potentiale. Bugspytkirtelkræft er en aggressiv sygdom, hvor kun en femtedel af patienterne behandles med kurativt potentiale, så ethvert studie, der giver håb om gennembrud, ser vi på med stor interesse, lyder det fra danske eksperter. 

Kort før nytår publicerede det amerikanske nyhedsmedie ABC News en liste over de syv største medicinske gennembrud i 2023. Her optræder en individuel neoantigen-baseret mRNA-vaccine (adjuverende autogene cevumeran) målrettet patienter, der er blevet opereret for bugspytkirtelkræft. Vaccinen er hidtil testet i et fase I-studie, og tidlige effektdata viser, at halvdelen af de patienter, der blev vaccineret, fik et T-cellerespons. Efter 18 måneder var respondenterne fortsat sygdomsfrie.  

Morten Ladekarl, professor og overlæge på Afdeling for Kræftbehandling ved Aalborg Universitetshospital, undrer sig over, at studiet er havnet på en liste over de største medicinske gennembrud i 2023, da data fortsat er præliminære. Men med det sagt, ser han med stor interesse på de foreløbige resultater. 

”Det er et flot studie. I dag har patienter med bugspytkirtelkræft en høj dødelighed og kun meget få effektive behandlingsmuligheder. Så alle studier, der giver håb om et gennembrud, får naturligt stor opmærksomhed. Vi afventer med spænding, om der kommer et stort multinationalt studie af vaccinen – og hvis det sker, så vil vi være meget interesserede i at deltage i det fra Danmarks side,” siger han.

Også Inna Chen, overlæge og leder af Videnscenter for Medicinsk Behandling af Kræft i Bugspytkirtlen ved Herlev og Gentofte Hospital, finder studiet interessant.

”Det er et spændende koncept, som tilsyneladende har potentiale. Bugspytkirtelkræft er karakteriseret ved, at der er et immun­suppressivt miljø omkring tumor, hvilket betyder, at det har været vanskeligt at komme igennem med nogen former for immunterapi – alle studier med immunterapi har været negative. Men med vaccinen her, har man måske har fundet en vej til at aktivere immunsystemet,” siger hun.  

I dag er det kun hver fjerde patient, som bliver opereret for bugspytkirtelkræft, der bliver langtidsoverlever. Det til trods for, at patienterne modtager adjuverende behandling med kemoterapi.

Vind i sejlene

Forskerne fra Memorial Sloane Kettering Cancer Center i New York har udviklet vaccinen ’in real time’ baseret på kirurgisk fjernede bugspytkirtelkræft-tumorer. Hver enkelt vaccine var således udviklet ud fra neoantigener udtrykt i den pågældende patients tumor. Målet med studiet var at undersøge, om de individuelt fremstillede mRNA-vacciner, som indeholdt op til 20 forskellige neoantigener indkapslet i lipoplex-nanopartikler, kunne generere et specifikt T-cellerespons i blodet.   

”Tidligere studier med vacciner i bugspytkirtelkræft har fejlet. Men i kølvandet på COVID-19-pandemien, som jo boostede udviklingen af mRNA-baserede vacciner, har forskning i kræftvacciner igen fået vind i sejlene – og det er igen en strategi, som man har stor tiltro til,” siger Morten Ladekarl. 

Effekten af kræftvacciner er mest lovende i forhold til at forebygge recidiv; altså som sekundær profylakse. Aktuelt pågår kliniske fase III-studier af RNA-baserede kræftvacciner ved blandt andet modermærkekræft, tyktarmskræft og triple-negativt brystkræft (TNBC).    

”Tiden og teknologien arbejder for os. For 10 til 20 år siden fejlede alle kræftvacciner på stribe, men nu har vi fået adgang til blandt andet nye sekventerings- og analyseværktøjer. Det var noget af det gode, der kom ud af COVID-19-pandemien. Vi er mere klar nu, og det skaber håb for, at vacciner kan skabe nye gennembrud i behandlingen af for eksempel bugspytkirtelkræft,” siger Inna Chen. 

Langvarig effekt

Studiet inkluderede 34 patienter med bugspytkirtelkræft, som var blevet opereret for deres sygdom. Heraf fik 19 patienter immunterapi med en PD-L1-hæmmer (atezolizumab), og 16 af disse patienter fik yderligere mRNA-vaccinen efterfulgt af kemoterapi med trestofregimet mFOLFIRINOX (n=15). Vaccinen kunne produceres hos 95 procent af patienterne, og produktionstiden var cirka ni uger. 

Data viser, at 8 ud af 16 vaccinerede patienter fik et T-cellerespons, og udviklede polyklonal ekspansion af T-celler (mediant 7,5 kloner). Disse udgjorde mediant 2,8 procent af T-cellerne i patienternes blod. Der var tale om cytotoksiske CD8+ T-celler, som var i cirkulation i blodet i op til to år, og som bevarede deres funktion til trods for senere behandling med kemoterapi. 

Efter en opfølgningsperiode på 18 måneder havde ingen af vaccine-respondenterne fået tilbagefald, mens sygdommen recidiverede hos syv ud af otte non-responders. Alle patienter, som blev vaccineret, oplevede bivirkninger. Bivirkningerne var imidlertid milde.

”Det er positivt at se, at vaccinen aktiverer T-celler mod flere forskellige neoantigener hos de enkelte patienter. Det indikerer, at det er muligt at skabe et ret kraftigt immunrespons. Det er imidlertid stadig kun halvdelen af patienterne, som får et respons på vaccinen, så der ligger klart en opgave i at optimere effekten – og i at blive klogere på at prædiktere respons og selektere de rette patienter til vaccinen,” siger Inna Chen.

Kort efter, at Onkologisk Tidsskrift talte med Inna Chen og Morten Ladekarl, blev der præsenteret treårsdata på autogene cevumeran. De opdaterede data bekræfter de forudgående. Således kunne over 80 procent af de vaccineinducerede neoantigen-specifikke T-celler fortsat detekteres i blodet tre år efter administration af vaccinen hos patienter med respons, og disse patienter havde forlænget median tilbagefaldsfri overlevelse (RFS) sammenlignet med non-responders. Seks ud af otte responders var fortsat sygdomsfrie efter tre år. 

Treårsdata på autogene cevumeran blev præsenteret ved en kongres (AACR Annual Meeting 2024) i starten af april i år, men er endnu ikke publiceret i et tidsskrift. 

Ubesvarede spørgsmål

Selvom de kliniske data umiddelbart ser lovende ud, dokumenterer de ikke, at vaccinen reelt har en klinisk effekt. I artiklen skriver forfatterne, at vaccineresponset sandsynligvis ikke er korreleret med risikofaktorer for recidiv, men grundet de meget få patienter, det ikke-randomiserede studiedesign og patientselektionen kan det, ifølge Morten Ladekarl, ikke helt udelukkes.    

”Det kan heller ikke udelukkes, at effekten af immunterapi og kemoterapi kan have været forskellig blandt responders og non-responders. Vi ved reelt ikke, om det at have respons på vaccinen for eksempel er en markør for, at PD-L1-hæmmeren har effekt. Studiet undersøger heller ikke, om de aktiverede T-celler rent faktisk finder frem til kræftcellerne og slår dem ihjel – det er baseret på antagelser,” siger han.

”Nødvendigheden af samtidig behandling med en PD-L1-hæmmer – som jo ellers er ineffektiv hos patienter med udbredt kræft udgående fra bugspytkirtlen – er ikke nøjere belyst. Det burde man undersøge, før man går videre med et randomiseret studie.”

Håb for fremtiden

Firmaet bag autogene cevumeran oplyser, at man for nylig er begyndt at inkludere patienter med resekteret bugspytkirtelkræft i et randomiseret fase II-studie, der undersøger sikkerhed og effekt af vaccinen. Aktuelt inkluderes patienter fra amerikanske centre, men studiet skal udvides med deltagelse af centre i hele verden.

”Det bliver spændende at se, om det randomiserede studie demonstrerer klinisk effekt – og vi herved får håb om at kunne helbrede en større andel af vores patienter med operabel bugspytkirtelkræft i fremtiden. Det er mit skøn, at der vil gå mellem to og fire år, før resultaterne foreligger,” siger Morten Ladekarl. 

Vacciner baseret på individuel neoantigen-profilering er højteknologiske, og fremstillingen er reserveret til at foregå på specialiserede laboratorier. Vaccinerne er af den grund vanskelige at kommercialisere.

”Den del er udfordrende. Jævnfør studiet tager det hele ni uger at fremstille en vaccine. Det er lang tid, hvis man har kræft i bugspytkirtlen – også for lang tid. Hvis vaccinestrategien skal blive en succes, som kan hjælpe en betydelig del af vores patienter, så skal produktionen optimeres,” siger Morten Ladekarl.

Og der er i den grad brug for en succeshistorie inden for behandling af bugspytkirtelkræft. De nyeste tal fra perioden 2011 til 2023 viser, at femårsoverlevelsen i den samlede population i Danmark ligger på 10 procent. Efter resektion lever patienterne mediant 25 måneder.

”Patienterne har virkelig brug for, at der sker noget. Og behovet for bedre behandlinger er endnu større hos de patienter, som ikke er egnede til kirurgi. Umiddelbart ser jeg dog ikke, at sidstnævnte gruppe er kandidater til vaccine. Hos en meget immunsuppresiv patient med metastaser, vil vaccinerne nok ikke have effekt. Det er som sekundær profylakse hos operable patienter, at de i første omgang skal finde plads,” siger Inna Chen.

Bugspytkirtelkræft – forekomst og prognose

Incidensen af bugspytkirtelkræft er stigende i Danmark med cirka 1.000 nye tilfælde om året. På tidspunktet for diagnosen har 20 procent af patienter med bugspytkirtelkræft lokalt avanceret sygdom, mens 60 procent har metastaser. Prævalensen af bugspytkirtelkræft stiger kraftigt med alderen med en medianalder på 71 år på diagnosetidspunktet. Bugspytkirtelkræft menes at være associeret med inflammation, for eksempel ved kronisk betændelse i bugspytkirtlen. Overvægt og diabetes gennem længere tid kan også påvirke miljøet i bugspytkirtlen og fremme udviklingen af kræft. Tobaksrygning og arvelig disposition er andre faktorer, som øger risikoen. 

Bugspytkirtelkræft er en aggressiv kræftform, som tidligt spreder sig til omgivende væv, og som også tidligt manifesterer sig med fjernmetastaser. Derfor er kirurgisk resektion kun muligt hos 20 procent af patienterne. Femårsoverlevelsen ligger i Danmark på syv procent, og stort set alle de patienter, som er i live efter fem år, er patienter, som har gennemgået kirurgisk resektion. Selv patienter med en resektabel tumor har en dårlig prognose med en femårsoverlevelse efter resektion på 25 procent.

Kilde: Dansk Pancreas Cancer Databases (DPCD) årsrapport (2022-2023).

Artiklen blev først udgivet i Medicinske Tidsskrifters onkologiske og hæmatologiske trykte magasin fra maj 2024.