Opsigtsvækkende fund: Overset organ forudsiger kræftpatienters udbytte af immunterapi

Ny danskledet forskning udfordrer antagelsen om, at thymuskirtlen kun spiller en rolle i barndommen. For første gang dokumenteres det, at thymus har afgørende betydning for, om patienter med uhelbredelig kræft får gavn af immunterapi.

”Vi er ret meget oppe at køre over de her resultater. Det er et gennembrud, ikke blot i forståelsen af, hvordan man responderer på immunterapi, men også i forståelsen af det adaptive immunsystem. Vi viser, at thymus er aktiv i voksenalderen – stik imod hvad man gik og troede – og at den formodentlig selv sent i livet kan producere friske T-celler,” siger Nicolai Juul Birkbak, professor i cancerevolution og bioinformatik på Aarhus Universitets Institut for Klinisk Medicin.

Han har sammen med Harvard-kollegaen Hugo Aerts ledet forskergruppen, der står bag det nye studie. Resultaterne blev præsenteret af førsteforfatter Simon Bernatz ved en Proffered Paper session på den europæiske kræftkongres ESMO i efteråret. I skrivende stund er forskningen endnu ikke udgivet, men under peer review.

Kort fortalt dokumenterer forskerne, at thymuskirtlen har en afgørende betydning for, hvor godt patienter med metastatisk kræft responderer på immunterapi. Patienter med et godt thymushelbred klarer sig markant bedre end patienter med et dårligt thymushelbred. De lever længere og har lavere risiko for sygdomsprogression. Selv når der justeres for en lang række faktorer, herunder alder og køn, består signalet. Og det går igen på tværs af kræftformer.

Ny forståelse af thymus

Thymuskirtlens funktion er at modne T-celler. Denne modning sker i barndommen, hvor thymus er stor, men med alderen svinder thymus drastisk ind. Derfor har man antaget, at thymus udvikler de nødvendige T-celler i barndommen og ikke spiller en væsentlig rolle i voksenalderen. Da thymus ikke anses som vigtig, er det ikke unormalt, at den fjernes i forbindelse med for eksempel åbne hjerteoperationer, hvis den er i vejen. 

For to år siden kom det første studie, der satte spørgsmålstegn ved den antagelse. I New England Journal of Medicine kunne Harvard-forskere dokumentere, at voksne, der har fået fjernet thymus, har en markant øget dødelighed og risiko for at udvikle kræft sammenlignet med personer med en intakt thymus. 

Det nye studie underbygger, at den oversete kirtel må anses som vigtig også i voksenalderen.

”Thymus er vigtig i barndommen, men den er stadig i høj grad relevant i voksenalderen. Halveringstiden er enormt individuel. Hos nogen svinder den hurtigt ind, hos andre går det langsommere. Vi har forskning på vej, som viser, at nedbrydning af thymus hænger sammen med alt det, vi godt ved er usundt: overvægt, rygning, manglende motion og så videre. Kronisk inflammation er formentlig den primære driver,” siger Nicolai Juul Birkbak.

Inge Marie Svane, professor, overlæge og leder af Nationalt Center for Cancer Immunterapi (CCIT) på Herlev Hospital, hæfter sig også ved, at forskningen giver en helt ny forståelse af thymusfunktionen.

”Det er meget interessante data, ikke mindst fordi man klassisk betragter thymusfunktionen som udspillet ret tidligt i livet,” siger Inge Marie Svane. Hun er ikke selv involveret i forskningen.

”Spørgsmålet er, hvad den kliniske betydning vil være. Om det udelukkende er endnu en biomarkør for respons, eller om man ser nogen form for interventionsmulighed. Umiddelbart har jeg lidt svært ved at se, hvad det skulle være. Det kunne også have været godt at se, om sammenhængen kun gælder for immunterapi,” siger Inge Marie Svane.

Sådan gjorde forskerne

Ved hjælp af kunstig intelligens har forskergruppen udviklet en model, som kan evaluere thymuskirtlens helbredstilstand. Modellen fodres med CT-scanninger, som typisk består af flere tusind billeder. Den er trænet til at identificere thymus på disse scanninger og give den en helbredsscore fra 0 til 100. 

Ud fra denne score har forskerne inddelt patienterne i tre kategorier: Patienter med et godt thymushelbred (de øverste 25 procent), patienter med et dårligt thymushelbred (de nederste 25 procent) og patienter med et gennemsnitligt thymushelbred (de mellemliggende 50 procent).

Derefter har de undersøgt sammenhængen mellem thymushelbred og behandlingsresultater i kohorter bestående af i alt 3.476 patienter med metastatisk kræft, som var behandlet med immunterapi. 

Markant effekt på overlevelse

Den primære analyse blev udført på en kohorte bestående af 1.218 patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) i stadie IV. Analysen viser, at patienter med et godt thymushelbred over en femårig periode havde en signifikant lavere risiko for sygdomsprogression (HR 0,65; 95% CI 0,54-0,77) og en næsten halvering af risikoen for at dø (HR 0,56; 95% CI 0,46-0,68; p<0,001) sammenlignet med patienter med et dårligt thymushelbred. Signalet bestod efter justering for alder, køn, performance-status, histologi, PD-L1-status, tumormutationsbyrde (TMB), behandlingslinje og behandlingstype.

”Det var helt vildt, da vi så overlevelseskurverne første gang. Vi havde slet ikke forventet så kraftigt et signal. Og vi blev lige så overraskede over, at forskellen bestod efter justering for alder. Man har jo troet, at thymusfunktionen forsvinder med alderen. Det er det, der står i alle lærebøgerne,” siger Nicolai Juul Birkbak.

Biologisk valideret

AI-modellen, der evaluerer thymushelbred, bygger som bekendt på CT-scanninger. Det er et radiografisk signal, og forskerne kunne derfor ikke alene ud fra det konkludere, at signalet havde noget at gøre med kroppens T-celler. Derfor lagde de modellen ned over den såkaldte TRACERx-kohorte, der består af 464 patienter med reseceret stadie I-IIIA NSCLC, som har fået foretaget en lang række biologiske analyser af blod og tumorvæv.

Her kunne de påvise, at patienter med et godt thymushelbred havde flere T-cell Receptor Excision Circles (TRECs) i blodet sammenlignet med patienter med et dårligt thymushelbred. Det tyder med andre ord på, at jo bedre thymushelbredet er, jo højere er produktionen af friske T-celler. Et godt thymushelbred var desuden forbundet med en højere T-cellereceptor-diversitet.

Effekt på tværs af kræftformer

Analysen af TRACERx-kohorten bekræftede, at signalet har at gøre med værtsbiologien og ikke tumorbiologien. Det fik forskergruppen til at undersøge, om thymushelbredet kunne forudsige udfaldet ved behandling med immunterapi inden for andre kræftformer end NSCLC. Og det kunne det.

Sammenhængen mellem thymushelbred og effekt af immunterapi kunne genfindes i kohorter bestående af patienter med modermærkekræft, nyrekræft, brystkræft, blærekræft, spiserørskræft og andre kræfttyper.

”Det underbygger, at signalet er værtsspecifikt frem for tumorspecifikt. Det er et helt nyt aspekt, som vi ikke har kigget på før. Vi har fokuseret meget på tumorbiologien – på at finde tumorbaserede biomarkører – men vi har fuldstændig ignoreret patientens biologi. Det her viser, at vi er nødt til også at have patientaspektet med,” siger Nicolai Juul Birkbak. 

Skal thymushelbred indføres som biomarkør for, om kræftpatienter skal have immunterapi?

”Det er meget tidlige data. Studiet skal først igennem peer review og derefter igennem et klinisk forsøg, før det kan bruges i praksis. Men data indikerer helt klart, at vi har at gøre med en ny biomarkør,” siger Nicolai Juul Birkbak.

Ifølge ham er det en markør, som er forholdsvis nem at implementere i praksis.

”CT-scanninger er jo standard i klinikken. Reelt set ville en radiolog forholdsvis nemt kunne klassificere patienterne – i hvert fald dem med meget godt eller meget dårlig thymushelbred. Det er sværere med dem, der ligger et sted i midten,” siger han.

Har man ikke brug for jeres algoritme for at kunne vurdere thymushelbred præcist?

”Jo, hvis man vil gøre det på præcis den her måde, så skal man have vores algoritme. Metoden er udviklet af min amerikanske kollega, som arbejder på en bred implementering, der vil blive gjort tilgængelig på et senere tidspunkt,” siger Nicolai Juul Birkbak.

Kan thymus genoprettes?

Med erkendelsen af at thymus har en afgørende betydning i voksenalderen, er det oplagte spørgsmål, om man kan gøre noget for at forhindre eller bremse nedbrydningen af thymus. Eller måske ligefrem genoprette den?

”Det er et af de primære spørgsmål, jeg arbejder på: Kan vi forbedre thymus? Vi ved, at thymus opfører sig på en interessant måde, for eksempel når kvinder bliver gravide. Så bliver den mindre eller forsvinder direkte for derefter at komme tilbage efter fødslen. Det skyldes formodentlig, at thymus bidrager til det adaptive respons, som skal udstøde fremmedlegemer. Det betyder også, at gravide har en lidt større risiko at udvikle cancer, men efter fødslen falder risikoen igen,” siger Nicolai Juul Birkbak.

Parallelt med kræftstudiet har forskergruppen gennemført et studie af en kohorte på 27.000 personer uden kræft. Her undersøgte de, hvad thymushelbredet betyder for personernes fortsatte liv. Studiet er på vej til udgivelse.

”Vi kan se, at jo bedre thymushelbred, jo længere lever man, jo mindre er risikoen for at udvikle lungecancer – det var kun lungecancer, vi undersøgte for – og jo mindre er risikoen for at udvikle kardiovaskulær sygdom,” siger Nicolai Juul Birkbark. 

Han forventer, at opdagelserne vil vække medicinalindustriens interesse. 

”Vi sætter fokus på en negligeret del af vores biologi, og jeg forventer, at både medicinalfirmaer og andre forskningsgrupper begynder at interessere sig mere for det. Man kan forestille sig, at nogen vil forsøge at udvikle medicin, der kan begrænse immunsystemets degenerering ved at booste thymus. Thymus-transplantationer kunne også være en mulighed, om end det medfører sine egne problemer.”

”For mit eget vedkommende dominerer det her forskningsfelt alt lige nu. Vi undersøger fra alle vinkler, hvordan vi kan forbedre immunsystemet. Det er virkelig spændende.” 

Referencer:

1. Health Consequences of Thymus Removal in Adults, New England Journal of Medicine, 2023

2. Thymic health is associated with immunotherapy outcomes in patients with cancer, ESMO 2025