Tidligt behandlingsskifte forlænger progressionsfri overlevelse ved resistent brystkræft

SABCS: Et tidligt skifte til kombinationsbehandling med fulvestrant/palbociclib kan holde brystkræft i skak, som ellers har udviklet østrogen-receptor resistens-mutationer.

Det viser et fase III studie (PADA-1) præsenteret på dette års SABCS-kongres. (Abstract GS3-05 F).

Det giver god mening med tidligt skifte, vurderer professor ved SDU og OUH, Henrik Ditzel – men man ved endnu ikke, om et tidligt behandlings-skifte vil føre til en samlet forbedret overlevelse for patienterne, pointerer han.

Blandt patienter med østrogen receptor-positiv brystkræft behandlet med en aromatase-hæmmer plus palbociclib (Ibrance), fordoblede de patienter, som havde en stigende mængde DNA med ESR1-mutation i deres blod før sygdoms-progression, deres mediane progressionsfri overlevelse efter et skift til fulvestrant (Faslodex) plus palbociclib.

Mutationerne er påvist via cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) før sygdomsprogression hos patienter behandlet med en kombination af aromatase-hæmme og palbociclib.

Strategi giver god mening

PADA-1-studiet er et af tre igangværende studier, der undersøger påvisning af resistens-associerede mutationer hos østrogen-receptor-positive brystkræft-patienter før tumorprogression kan give anledning til intervention og forbedret sygdomsforløb. Studiet peger i retning af, at der er en statistisk og klinisk signifikant fordel, når fulvestrant bruges i løbet af dette nye ’Window of opportunity’.

Forskernes mål med studiet var at blive i stand til at spore fremkomsten af ​​ESR1-mutationer ved hjælp af ctDNA allerede under førstelinjebehandling og handle på mutationerne, så snart de dukkede op, og inden de førte til en faktisk klinisk progrediering af sygdommen. En strategi, som giver rigtig god mening, pointerer professor i onkologi ved OUH og SDU, Henrik Ditzel:

”Ved hjælp af ctDNA kan man spore, om kræften udvikler sig, inden man kan se det på en scanning. Det betyder, at vi vil være i stand til at holde sygdommen under pres tidligt i forløbet. Det giver derfor rigtig god mening at skifte behandling tidligt. Dét vi ikke ved er, om vi ville have opnået samme effekt i forhold til den samlede overlevelse ved blot at skifte behandling, når progredieringen i sygdommen kunne ses ved en scanning. Vi tror, at et tidligt behandlingsskifte betyder noget på den lange bane – men vi ved det reelt ikke på nuværende tidspunkt. Det vil kræve yderligere studier.”

Patienter med brysttumorer, der udtrykker østrogen-receptor alfa (ERα), behandles ofte med aromatase-hæmmere - lægemidler, der blokerer kroppens produktion af østradiol, det molekyle, der aktiverer ERα og driver tumorvækst. I de senere år har undersøgelser vist, at disse patienter kan få større gavn af samtidig behandling med cellecyklus-hæmmere såsom palbociclib, hvilket førte til FDA's godkendelse af kombinationen som en førstelinjebehandling i 2017. Tumorer kan blive resistente over for aromatase-hæmmere ved at mutere ESR1, det gen, der koder for ERα, så det ikke længere kræver østradiol for at fungere.

Her viser PADA-1 altså, at nogle patienter kan drage fordel af skiftet til et andet lægemiddel, såsom fulvestrant, der nedbryder østrogenreceptoren, samtidig med at palbociclib bevares.

Fulvestrant forbliver effektiv mod receptorer med disse mutationer, men det giver en begrænset progressionsfri overlevelsesfordel, når det bruges som en andenlinje-behandling, pointerer forskerne bag studiet.

Halvdelen har vi ingen redskaber til

Selv om der er tale om et væsentligt og lovende fremskridt for patienter, der udvikler behandlings-resistens på grund af ESR1-mutationer, vil der fortsat være en stor gruppe af patienter, der udvikler denne resistens uden ESR1-mutationer, som ikke har mutationerne, pointerer Henrik Ditzel:

”Det er omkring halvdelen af patienter med østrogen-receptor-mutationer, som denne behandling vil have en effekt på. Den anden halvdel har vi ingen redskaber til endnu, og vi forsker fortsat for bedre at kunne forstå resistens-mekanismerne.”

PADA-1-forsøg omfattede 1.017 patienter med ERα-positiv brystkræft, der ikke havde nogen over-ekspression af vækstfaktor-receptoren HER2, og som blev behandlet i en førstelinje-behandling med en aromatase-hæmmer plus palbociclib. Patienterne fik taget blodprøver hver anden måned med det formål at foretage en ESR1 mutations-screening. Af de rekrutterede patienter oplevede 407 sygdomsprogression i fravær af en ESR1-mutation, mens ESR1-mutation blev påvist hos 279 patienter før (219 patienter) eller samtidig med (60 patienter) sygdomsprogression. Kun dem med en identificeret mutation, som ikke oplevede samtidig sygdomsprogression, blev randomiseret til enten at fortsætte en aromatase-hæmmer plus palbociclib (84 patienter) eller at skifte behandling til fulvestrant plus palbociclib (88 patienter).

Efter en median opfølgning på 26 måneder var den mediane, progressionsfri overlevelse for patienter, der skiftede til fulvestrant, over dobbelt så lang som for dem, der forblev i behandling med aromatase-hæmmer - 11,9 måneder sammenlignet med 5,7 måneder.

Patienter, der progredierede i sygdom efter fortsat behandling med aromatase-hæmmere, fik mulighed for at gå over til undersøgelsens fulvestrant plus palbociclib-arm. Blandt patienter i crossover-kohorten var den mediane progressionsfri overlevelse 3,5 måneder. Dette understøttede tidligere undersøgelser, der viste en relativt kort fordel ved fulvestrant, når det bruges som en andenlinje-behandling. Den samlede progressionsfri overlevelse af de to behandlinger i hver arm syntes længere for dem, hvor man skiftede behandling tidligt – og dermed understreges vigtigheden af ​​tidlig påvisning af sygdoms-progrediering.