Brystkræft: Højere BMI giver mindre neutropeni ved CDK4/6 hæmmer

Brystkræftpatienter, der er overvægtige eller svært overvægtige, får i mindre grad neutropeni ved behandling med CDK4/6-hæmmer og seponerer i langt mindre grad behandlingen end kvinder med mindre BMI.

Det viser en ny analyse fra fase III-studiet PALLAS, der har undersøgt kvinder med tidlig hormon-receptor positiv (HR+) brystkræft behandlet med Ibrance (palbociclib) ud over endokrin behandling.

Og det er interessant, ifølge Signe Borgquist, der er lærestolsprofessor og overlæge ved Aarhus Universitetshospital samt medstifter af det nationale forskningsnetværk ObeCa­Re (Obesity and Cancer Research).

“Det kunne antyde, at et højere BMI reducerer den farmakodynamiske effekt af CDK4/6-hæmmeren, uden man dog kan sige det med sikkerhed. Det kan få betydning for diskussioner om en differentieret dosis – afhængig af vægt og i sidste ende potentielt effekt, selvom data ikke har vist det endnu,” siger hun. 

Et højere BMI blev forbundet med et lille, men statistisk signifikant fald i episoder med neutropeni, som er den primære årsag til dosisreduktion og seponering, og en 25 procent reduktion i sandsynligheden for afbrydelse af behandlingen. 

De nye resultater stammer fra en sekundær analyse fra det randomiserede PALLAS-studiet, der netop er udgivet i Journal of Clinical Oncology. Studiet har tidligere vist, at der ingen kliniske fordele var ved adjuverende palbociclib ved HR+, HER2-negativ, højrisiko, tidlig brystkræft. 

De får muligvis en for lav dosis 

Den nye analyse viser samtidig, at tillæg af CDK4/6-hæmmeren ikke havde nogen effekt på det primære endepunkt for invasiv sygdomsfri overlevelse (iDFS) for nogen vægtkategori. Patienter med et højere BMI, som fik palbociclib, havde også færre dosisreduktioner og en højere relativ dosisintensitet. 

Fundene giver anledning til en række dosis-spekulationer ifølge forskerne bag analysen. For i hvor høj grad kan en højere vægt reducere den farmakodynamiske effekt af behandlingen, der fører til færre bivirkninger, men muligvis også til dårligere langsigtede kliniske resultater.

“På nuværende tidspunkt er der ikke indikationer for, at patienter med højere BMI bør have en højere dosis, fordi der ikke er nogen forskel mellem vægtgrupperne i de kliniske endepunkter,” siger Signe Borgquist og påpeger, at data stadig er umodne.

“Det understreger dog, at der er forskelle i den metaboliske funktion, som kan have betydning for behandlingens effekt. På den ene side kan det tænkes, at patienter med højere BMI får mindre ud af behandlingen på grund af farmakodynamikken. På den anden side kan det være, de har en større gevinst, fordi behandlingen i mindre grad udskydes eller seponeres, men vi ved det ikke,” siger hun.

Samtidig skal der tages forbehold for, at den amerikanske kohorte i studiet er anderledes end den europæiske og danske befolkning med et højere BMI, understreger Signe Borgquist, der peger på, at 30,4 procent i studiet havde et BMI over 30.

Flere andre bivirkninger

Patienter med overvægt slap dog ikke for alle slags bivirkninger i studiet. Analysen viser, at vægtgruppen havde langt flere og sværere ikke-hæmatologiske bivirkninger som ledbesvær, kvalme og diarré i begge behandlingsgrupper med og uden palbociclib sammenlignet med patienter, der ikke havde overvægt.

Det tyder på, at virkningerne ikke kan tilskrives CDK4/6-hæmmeren alene, noterer forskerne bag studiet. 

“Det er væsentligt, særligt når vi kigger på livskvalitet og seponering, for selvom det ikke er hæmatologisk toksicitet, så kan det i sidste ende have betydning for, at patienter med overvægtig alligevel på sigt vælger at stoppe behandlingen,” siger Signe Borgquist.

Kliniske studier glemmer overvægtige 

Overvægt øger risikoen for en lang række forskellige kræftformer, samt tilbagefald og død. Der er derfor et stort fokus på den forebyggende indsats for at reducere risikoen.

Alligevel er der mange ubesvarede spørgsmål, når det kommer til dosis, når kræftsygdommen har ramt. Hvor kemoterapi reguleres efter kroppens overfladeareal, gives CDK4 hæmmere i en fast dosis. 

“Palbociclib er en oral behandling med en fast dosis uanset vægt, højde eller BMI på basis af et fase I-studie på 41 patienter,” skriver forskerne bag den nye analyse.

Og det viser os, at der mangler viden, og at der i langt højere grad skal inkluderes stratificeringsstatus som højde og vægt i fremtidige kliniske studier, mener Signe Borgquist.

“Vi bliver nødt til at tage hensyn til patienternes vægt og metaboliske status fremover i forskningsmæssige sammenhænge, for vi ved ikke nok om, hvilken betydning det har under behandlingen og effekten af den. Det skal tænkes ind allerede i designet af de kliniske studier, så eventuelle påvirkninger kan måles på de kliniske outcomes og livskvaliteten,” siger hun. 

Signe Borgquist peger samtidig på, at der er behov for at undersøge, hvorvidt patienter med overvægt tilbydes og gennemfører kræftbehandlingen, da overvægt kan spille ind på flere forskellige behandlingsregimer.