Nivolumab kan blive ny standardbehandling af relapseret lungehindekræft

WCLC: Behandling med PD-1-hæmmeren Opdivo (nivolumab) forlænger overlevelsen (OS) hos lungehindekræftpatienter med sygdomsprogression efter kemoterapi, viser resultater fra CONFIRM-studiet. CONFIRM er det først fase III-studie, der har vist OS-forbedringer i kemo-refraktære patienter.

Prognosen for patienter med kemo-refraktær lungehindekræft er meget dårlig, og det er en sygdom med et stort umødt behandlingsbehov. Nivolumab har tidligere vist anti-tumoraktivitet i tidligere kemo-behandlet lungehindekræft i to single-arm fase II-studier, hvorfor der har været store forventninger til udfaldet af CONFIRM. Det er derfor glædeligt at studiet falder positivt ud, siger Jens Benn Sørensen, klinisk lektor og overlæge ved Rigshospitalets onkologiske afdeling.

”Der har den senere tid været en del studier på immunterapi til lungehindekræft, men CONFIRM er det første randomiserede studie, der undersøger immunterapi i anden linje eller senere. Det gør det interessant. Det er et flot studie med mange patienter. Det møder endepunkterne, og er signifikant på både OS og PFS. Det kan vi kun glæde os over og hilse velkomment.”

Data fra CONFIRM blev præsenteret ved Presidential Symposium lørdag d. 30. januar på den globale lungekræftkonference WCLC.

Vigtig ny viden om immunterapi

Weronika Maria Szejniuk, afdelingslæge ved Onkologisk Afdeling på Aalborg Universitetshospital, er også glad for at se data fra CONFIRM. Data giver os et håb om, at immunterapi kan være med til at forlænge livet for nogle patienter med relapseret lungehindekræft, siger hun.

”I dag er kemoterapi den eneste behandlingsmulighed, vi har til patienter med lungehindekræft. Det betyder, at de kemo-refraktære patienter alene kan tilbydes best supportive care eller at indgå i protokollerede studier. Det er rigtig vigtigt, at vi får ny viden om, hvornår vi kan sikre patienterne en bedre behandling. Og det er derfor meget positivt at se data fra et fase III-studie, som viser, at immunterapi lader til at kunne forlænge de kemo-refraktære patienters overlevelse betydeligt.”

Hun tilføjer:

”Vi skal selvfølgelig holde os for øje, at data fortsat er umodne. Vi er nødt til at afvente de modne data for at kunne konkludere noget endeligt.”

En stærkt forbehandlet gruppe

CONFIRM er et randomiseret fase III-studie, som har inkluderet 332 patienter med inoperabel, tidligere behandlet (mediant tre tidligere behandlingslinjer) lungehindekræft og performancestatus 0-1. Patienterne blev randomiseret 2:1 til nivolumab (3 mg/kg) eller placebo én gang hver anden uge i maksimalt 12 måneder eller indtil progression. Patienterne blev stratificeret efter epiteloid eller ikke-epiteloid histologi. 87 procent havde epiteloid histologi. Patienter med epiteloid histologi har i reglen en bedre prognose end patienter med ikke-epiteloid histologi.

Studiets co-primære endepunkter var progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS), og sekundære endepunkter inkluderede samlet responsrate. Sikkerhed og tolerabilitet var eksplorative endepunkter.

Ved data cut-off var OS-data fortsat umodne, men de viste en statistisk signifikant OS-gevinst til fordel for nivolumab. Således var den mediane OS i den eksperimentelle arm 9,2 måneder versus 6,6 måneder i placebo-armen (HR=0.72; 95% CI 0,55–0,94; P=0.02). PFS var ligeledes længere i den eksperimentelle arm; 3,0 måneder versus 1,8 måneder i placebo-armen (HR=0.62; 95% CI 0,49–0,78; P=0.001).

”En OS-gevinst på godt 2,5 måned lyder måske ikke af så meget. Men her er det vigtigt at huske på, at det er kraftigt forbehandlede patienter, som indgår i studiet. Over to tredjedele af patienterne har fået to eller flere linjer kemoterapi forud for inklusion, og har ikke en særlig god prognose. Set i det lys er godt 2,5 måneder slet ikke dårligt – og det er i hvert fald signifikant bedre end placebo,” siger Jens Benn Sørensen.

Immunterapi kommer til at spille en rolle

De amerikanske fødevare- og lægemiddelmyndigheder FDA har for nylig godkendt nivolumab plus Yervoy (ipilimumab) i første linje til patienter med inoperabel lungekræft, og behandlingen vurderes aktuelt af det europæiske lægemiddelagentur EMA. Og med de nye data fra CONFIRM i tillæg hertil, er der, ifølge Jens Benn Sørensen, ingen tvivl om, at immunterapi vil få en rolle i behandlingen af inoperabel lungehindekræft. Han forestiller sig, at nivolumab som monoterapi kommer til at blive godkendt som standard andenlinjebehandling til patienter, der er progredieret på behandling med første linje kemoterapi.

”I dag bruger vi typisk vinorelbin i anden linje. Men der er faktisk ikke påvist en OS-gevinst ved at anvende stoffet i anden linje. Så jeg forestiller mig, at vi kommer til at give nivolumab i anden linje, og forbeholde vinorelbin til tredje linje,” siger Jens Benn Sørensen.

Weronika Maria Szejniuk er mere forbeholden med at placere nivolumab i behandlingsalgoritmen.

”Data fra CONFIRM bekræfter helt sikkert, at nivolumab som monoterapi har effekt i patienter med inoperabel lungehindekræft, men hvor i behandlingslinjerne immunterapien får en plads, det tør jeg ikke sige endnu. Her må vi vente og se, hvordan Medicinrådet forholder sig til data i lyset af for nylig publicerede resultater af CheckMate-743 studie,” siger hun.

Usikkert, hvem der er kandidater

Inden for immunonkologien er det en tommelfingerregel, at patienter med et positiv PD-L1-udtryk vanligvis har effekt af behandling med check point-inhibitorer. Men så enkelt ser det ikke ud til at forholde sig for patienter med lungehindekræft. 34 procent af de inkluderede patienter i CONFIRM-var PD-L1-positive, men der kunne ikke observeres en sammenhæng mellem PD-L1-status og OS.

”Det er bemærkelsesværdigt, at vi ikke ser en sammenhæng. Og vi kan endnu ikke forklare hvorfor. Der er simpelthen behov for bedre markører for at selektere patienter til immunterapi” siger Weronika Maria Szejniuk.   

Data fra tidligere studier er ligeledes divergerende. Nogle studier antyder, at PD-L1 er en relevant selektionsmarkør, mens andre gør det modsatte. I andre studier igen lader det til, at patienter med ikke-epiteloid histologi har bedre effekt af immunterapi end patienter med epiteloid histologi. Men heller ikke det kan bekræftes på tværs af studier.

”Med den viden vi har tilgængelig nu her, mener jeg ikke, at vi kan bruge hverken PD-L1-status eller histologi til at selektere patienterne ud fra,” siger Jens Benn Sørensen.

Flere grad 3-4 bivirkninger ved nivolumab

Resultater fra CONFIRM viser, at 19 procent af patienterne i den eksperimentelle arm oplevede grad 3-4 bivirkninger i løbet af studieperioden, mens det gjaldt 6,3 procent i placebo-armen. 13,1 procent af patienterne i den eksperimentelle arm måtte afbryde behandlingen grundet toxicitet, mens det var tilfældet for 2,7 procent i placebo-armen.  

”Selvom vi ikke ser overvældende mange grad 3-4 bivirkninger ved nivolumab, mener jeg, at data giver et praj om, at det er vigtigt, at det er de patienter, som har en god performancestatus, der på sigt potentielt skal tilbydes immunterapi,” siger Weronika Maria Szejniuk.

Jens Benn Sørensen savner at se flere data på bivirkninger. Og ydermere savner han oplysninger om responsrater og livskvalitet.

”Vi har at gøre med en palliativ behandling, og derfor er det særlig vigtigt, at vi er opmærksomme på, hvad det betyder for patienternes livskvalitet, at vi behandler dem. Derfor ser jeg frem til at se data på responsraterne – som jo er en surrogatmarkør for livskvalitet – og data fra selve livskvalitets-målingerne. De indgår som en del af protokollen,” siger han.