Medicinrådet slækker krav til førstelinjebehandling efter bekymringsbrev

Tre lungekræftlæger har i et brev til Medicinrådet kritiseret, at ALK-hæmmeren Lorliqua (lorlatinib) skal vælges i første linje til 95 procent af patienter med uhelbredelig ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Medicinrådet værdsætter henvendelsen og vil nu give onkologer større rum til at vælge, skriver rådet.

Brevet til Medicinrådet blev sendt af overlæge i patologi Eric Santoni Rugiu, overlæge i onkologi Peter Meldgaard og ph.d., onkolog og master i personlig medicin Edyta Urbanska sammen med Roche Pharmaceuticals den 25. august. I brevet argumenterer lægerne for, at Medicinrådets lægemiddelrekommandation – som kræver brug af lorlatinib i 95 procent af førstelinjeforløb – hverken afspejler den biologiske heterogenitet i ALK-positiv sygdom eller den tilgængelige evidens for ALK-hæmmere.

Forfatterne til brevet uddyber yderligere, at Medicinrådets egen indirekte sammenligning mellem ALK-hæmmerne ikke dokumenterer nogen sikker samlet overlevelsesfordel ved behandling med lorlatinib frem for de øvrige præparater. I sammenligningen er hazard ratio for overlevelse 1,07 (95 procent CI 0,55–2,09) for lorlatinib versus alectinib og 0,89 (95 procent CI 0,45–1,78) versus brigatinib, og analysen indikerer samtidig en højere forekomst af grad 3-4-bivirkninger ved lorlatinib sammenlignet med alectinib (RR 1,53; 95 procent CI 1,15–2,03).

Peter Meldgaard, overlæge på Aarhus Universitetshospital, uddyber overfor Onkologisk Tidsskrift, at forskellene mellem præparaternes bivirkninger bør tilskynde til individuel behandling fremfor ’one size fits all’.

“De her ALK-hæmmere har stort set samme effekt på sygdommen, men de har forskellige bivirkninger. Lorlatinib giver sværere bivirkninger hos nogle patienter, og derfor giver det ikke faglig mening, at ét præparat skal bruges til næsten alle patienter.”

ALK-positive tumorer kalder på personlig medicin

Vurderingen af målrettet behandling adskiller sig fra konventionel cytostatika- eller immunterapivurdering på flere måder, siger Edyta Urbanska, ph.d., onkolog og master i personlig medicin på Kræftafdelingen på Rigshospitalet.

”ALK-positiv NSCLC er en sygdom med betydelig klinisk og molekylær heterogenitet. Patienter kan eksempelvis have forskellige EML4-ALK-fusionsvarianter, co-alterationer, forskellig sygdomsadfærd og forskellig risiko for CNS-metastaser,” siger hun og fortsætter:

”Det handler om, at vi skal kunne tilbyde patienterne den mest relevante behandling.”

Forfatterne til brevet henviser til flere danske publikationer, der peger på, at prognostisk svagere patienter – såsom patienter med baseline CNS-sygdom eller påvist ctDNA – kan have gavn af mere potent behandling i første linje, mens biologisk indolente forløb kan profitere af efterfølgende ALK-hæmmerbehandling, især fordi lorlatinib også er godkendt som andenlinje efter både alectinib og brigatinib.

Den biologiske profil bør derfor være styrende, og en rigid procentfordeling strider imod både internationale guidelines og klinisk praksis, lyder det fra Peter Meldgaard.

“Det giver slet ikke mening at vurdere målrettede behandlinger, som om der kun burde være ét førstevalg. I internationale guidelines ser man netop, at man skal forstå den biologiske baggrund og skifte behandling afhængigt af, hvad der foregår i tumoren.”

Vigtige studiedata mangler nuancer

Et andet hovedargument fra de tre læger vedrører lorlatinib-studiet CROWN, som ifølge dem har afgørende begrænsninger, og som Medicinrådet tilsyneladende ikke har taget med i deres oprindelige vurdering af ALK-hæmmerne.

I forbindelse med inklusionen i CROWN-studiet blev profileringen af patienterne primært baseret på ALK-IHC-prøver, og der blev ikke udført next-generation sequencing (NGS) til at identificere fusionsvarianter eller co-alterationer. Det svækker overførbarheden til den brede patientpopulation af ALK-positive patienter og understøtter behovet for en mere differentieret tilgang, siger Edyta Urbanska.

”CROWN-studiet har brugt en usikker metode til at profilere patienternes tumorer, og studiet udgør ikke et tilstrækkeligt grundlag til at tilrettelægge behandlingsvejledninger,” siger hun.

I brevet henviser forfatterne også til vigtigheden af at identificere iboende resistensmekanismer. Her fremhæves særligt MET-amplifikation som et eksempel på en ’druggable’ co-alteration, der kan kræve individuelle kombinationsstrategier, som ikke passer ind i et rigidt procentkrav.

Peter Meldgaard pointerer, at danske data understøtter den biologiske kompleksitet.

“Vi har i Aarhus et nationalt ALK-projekt, hvor vi har data på 73 patienter, og det er helt tydeligt, at de forskellige ALK-hæmmere giver forskellige resistensmønstre. Det er noget af det, der viser, hvor komplekst området er – og hvorfor én fast procentdel ikke giver mening.”

Han vurderer, at Medicinrådets tilgang ikke tilstrækkeligt afspejler denne kompleksitet.

“Vi har en biologisk indsigt i, hvorfor nogle patienter har kort effekt, og hvorfor andre har langtidseffekter. Det lader til at være gået hen over hovedet på Medicinrådet, da lavede de her prioriteringer, og fagligt bliver man pikeret over den måde, beslutningerne træffes på.”

I brevet foreslår forfatterne derfor, at alle tre moderne ALK-hæmmere — alectinib, brigatinib og lorlatinib — bliver sidestillet som førstelinjemidler uden et efterlevelseskrav. Denne model understøttes, ifølge forfatterne, af både danske erfaringer, internationale retningslinjer og real-world-data.

Ny rekommandation giver større frihed

Efter at have modtaget brevet har Medicinrådet nu udarbejdet en ny lægemiddelrekommandation, der træder i kraft fra 1. december 2025. I den nye rekommandation sænker de kravet om brug af lorlatinib fra 95 til 75 procent. Dermed får lungeonkologer mere spillerum i klinisk praksis til at vælge alectinib og brigatinib. De tre moderne ALK-hæmmere sidestilles dog ikke, sådan som det bliver foreslået i brevet.

Onkologisk Tidsskrift har spurgt Medicinrådets formandskab, hvorfor Medicinrådet ikke anbefalede, at lorlatinib burde bruges minimum 75 procent af gangene i deres første lægemiddelrekommandation. Birgitte Klindt Poulsen, forperson for Medicinrådet, svarer over mail:

”Vi har ændret vores anbefaling til patienter med ALK-translokation efter en henvendelse fra en gruppe lungeonkologer. Da lorlatinib er forbundet med flere og værre bivirkninger end alectinib og brigatinib og kun er anbefalet til patienter med performancestatus 0-1, er det ikke hensigtsmæssigt at fastholde, at 95 procent af patienterne skal behandles med lorlatinib. Efter dialog med fagudvalget har vi justeret procentsatsen til 75 procent. Vi sætter pris på, at lungeonkologerne kontaktede os, for det er vigtigt, at vores anbefalinger passer til den kliniske praksis.”

Onkologisk Tidsskrift: Hvorfor har I ikke ændret procentsatserne for andre ligestillede lægemidler til andre sygdomme? Hvad var særligt for dette tilfælde? 

”Vi vurderer løbende, om anbefalingerne af nye lægemidler ændrer ved procentsatserne i behandlingsvejledninger. I dette tilfælde gjorde lungeonkologerne os opmærksomme på behovet for at ændre procentsatsen.”

Peter Meldgaard kalder ændringen velkommen, men principielt utilstrækkelig.

“Det er klart, at jeg får en vis fleksibilitet med den nye procentsats, men det er jo en pseudobeslutning. Hvorfor 75 procent og ikke 60? Det afslører, at ændringen mest er en måde at signalere: ‘Vi hører jer, men det her er det eneste, vi kan gøre.’”

Fra bekymring til brev

Peter Meldgaard understreger, at initiativet med brevet udsprang af en faglig bekymring, der havde eksisteret i nogle måneder, og som de som fagpersoner med særlig interesse i ALK-positiv kræft havde diskuteret. Han forsikrer samtidig, at Roche ikke spillede en rolle i motivationen og initiativet til brevet.

“Det er jo ikke sådan et bestillingsarbejde, at Roche kommer til os. De har selvfølgelig en interesse (de står bag ALK-hæmmeren alectinib, red.), men for os er det en ren faglig bekymring, som vi har haft og diskuteret over flere møder.”

Frem mod næste møde i Dansk Onkologisk Lungecancer Gruppe (DOLC) arbejder Peter Meldgaard og flere andre på et forslag om at nedsætte et specialiseret udvalg for målrettet behandling. Ifølge Meldgaard er der en voksende erkendelse af, at Medicinrådets gældende vejledninger ikke følger med udviklingen inden for målrettet behandling, hvor resistensmekanismer, molekylær profilering og CNS-håndtering kræver en mere dynamisk, videnskabeligt forankret tilgang.

Han fortæller desuden, at danske specialister lige nu diskuterer at udarbejde et sæt faglige, parallelle guidelines baseret på evidens frem for økonomiske hensyn.

“Vi har faktisk tænkt os at sætte os sammen og prøve at lave nogle guidelines ud fra videnskab og ikke ud fra økonomi, fordi området er så komplekst, og data udvikler sig hele tiden.”