Ny KRAS-hæmmer imponerer: Næsten samtlige patienter får bragt sygdommen i ro

ELCC: Kombinationen af den nye KRAS G12C-hæmmer calderasib og PD-1-hæmmeren Keytruda (pembrolizumab) viser flotte responsrater og rekordlang progressionsfri overlevelse ved KRAS G12C-muteret metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Det er en kæmpe fremgang for NSCLC-patienter med KRAS G12C-mutation, hvis vi vel at mærke får adgang til behandlingen, siger ledende overlæge Annette Raskov Kodahl.

Resultaterne kommer fra fase I-studiet KANDLELIT-001, som blev præsenteret ved European Lung Cancer Congress (ELCC) 2026 i København (abstract #4MO).

”Behandlingen fører til utroligt høje responsrater og en median progressionsfri overlevelse på mere end to år i studiets arm 2, der omfatter patienter med ubehandlet metastatisk PD-L1-positiv NSCLC. Hvis vi sammenligner med, hvordan det går patienterne i dag, så er det virkelig imponerende flot. Det er en kæmpe fremgang for NSCLC-patienter med KRAS G12C-mutation, hvis vi vel at mærke får adgang til behandlingen,” siger Annette Raskov Kodahl, ledende overlæge på Odense Universitetshospitals Klinik for Præcisionsmedicin, hospitalets onkologisk fase 1-enhed. Klinikken har inkluderet danske patienter i KANDLELIT-001-studiet.

”Jeg hæfter mig også ved sygdomskontrolraten, som udover respons dækker over stabil sygdom. Vi er jo i virkeligheden glade, så længe sygdommen holder sig i ro og ikke vokser. Med kombinationen af calderasib og pembrolizumab ligger sygdomskontrolraten tæt på 100 procent uanset PD-L1-niveau, hvilket er helt vildt,” siger Annette Raskov Kodahl.

Resultaterne i detaljer

Fase 1-studiet inkluderede patienter med metastatisk KRAS G12C-muterede solide tumorer. Det var inddelt i seks behandlingsarme, men på ELCC blev der kun fremlagt data fra armene 1, 2, 3 og 4.

• Patienter i arm 1 og 3 havde forskellige solide tumorer og havde modtaget mindst én tidligere systemisk behandling. De fik calderasib som monoterapi.
• Patienter i arm 2 havde ubehandlet ikke-planocellulær metastatisk NSCLC og PD-L1 TPS ≥1% og fik calderasib i kombination med pembrolizumab.
• Patienter i arm 4 havde ubehandlet ikke-planocellulær metastatisk NSCLC og fik calderasib sammen med pembrolizumab, carboplatin og pemetrexed.

Resultaterne var bedst i arm 2, som ved data cutoff havde inkluderet 87 patienter. Her medførte behandlingen en objektiv responsrate (ORR) på 77 procent (95% CI: 66-85), en sygdomskontrolrate (DCR) på 96 procent (95% CI: 90-99) og en median progressionsfri overlevelse (mPFS) på 28,9 måneder (95% CI: 15,2-ikke nået).

De bedste resultater så man i gruppen af patienter med PD-L1 TPS ≥50%. Her var ORR 92 procent (95% CI: 80-98), DCR 98 procent (95% CI: 89-100), og mPFS 28,9 måneder (95% CI: 20,6-ikke nået).

I gruppen af patienter med PD-L1 TPS 1%-49% var ORR 55 procent (95% CI: 37-77), DCR 94 procent (95% CI: 80-99) og mPFS 25,1 måneder (95% CI: 9,5-ikke nået).

Dårlig prognose ved standardbehandling

Ved KRAS G12C-muteret metastatisk NSCLC er den nuværende standardbehandling i første linje kemoterapi med eller uden immunterapi. Typisk får patienter med PD-L1 ekspression ≥ 50% immunterapi alene, mens man tillægger kemoterapi ved PD-L1 ekspression < 50%.

Retrospektive data fra IMMUNOTARGET-studiet har vist, at patienter med KRAS-mutationer behandlet med immunterapi alene opnåede en ORR på 26 procent, en mPFS på 2,5 måneder og median samlet overlevelse (mOS) på 13,5 måneder. Til sammenligning var ORR som nævnt ovenfor 77 procent og mPFS 28,9 måneder med kombinationen af calderasib og pembrolizumab.

I KANDLELIT-001-studiets arm 4, hvor NSCLC-patienter fik calderasib, pembrolizumab og kemoterapi, var resultaterne lovende, men ikke så gode som i arm 2. ORR var på 59 procent (95% CI: 43-73), DCR 89 procent (95% CI: 76-96) og mPFS var ikke nået (95% CI: 8,5-ikke nået).

Fokus på levertal

Der blev rapporteret bivirkninger af grad 3-4 hos 10 procent i arm 1 og 3, 30 procent i arm 2 og 61 procent i arm 4. Forhøjede ALAT-værdier af grad 3-4 forekom hos henholdsvis 3 procent, 8 procent og 11 procent, og forhøjede ASAT-værdier af grad 3-4 hos henholdsvis 3 procent, 9 procent og 9 procent i de tre behandlingsgrupper. Der blev rapporteret ét behandlingsrelateret dødsfald som følge af myelosuppression og trombocyttal-fald i arm 2 samt ét behandlingsrelateret dødsfald som følge af immunmedieret myositis i arm 4.

Annette Raskov Kodahl hæfter sig ved, at arm 1 og 3, som fik monoterapi med calderasib, havde en lav forekomst (3 procent) af alvorlige levertalsforhøjelser. Høje levertal har været en bekymring med de tidligere KRAS-hæmmere sotorasib og adagrasib, hvor andelen af alvorlige levertalsforhøjelser ligger på mellem 5 og 10 procent ved monoterapi.

”Det kan godt se ud, som om calderasib er mindre toksisk end de ældre KRAS-hæmmere, i hvert fald når den gives som monoterapi. Vi kan til gengæld se, at andelen af alvorlige levertalsforhøjelser stiger til 9 procent, når man lægger immunterapi og kemoterapi sammen med calderasib. Det er svært at vide, om det skyldes kemoterapien, immunterapien eller kombinationen af alle lægemidlerne,” siger Annette Raskov Kodahl.

Fase III-studier undervejs

På baggrund af de gode resultater i studiets arm 2 er der nu iværksat et fase III-studie, KANDLELIT-004, hvor calderasib og pembrolizumab afprøves over for placebo og pembrolizumab. Studiet inkluderer patienter med KRAS G12C-muteret metastatisk NSCLC med PD-L1 TPS ≥50%.

Der er også iværksat et andet fase III-studie, KANDLELIT-012, som inkluderer patienter med KRAS G12C-muteret lokalavanceret eller metastatisk kolorektalcancer. Patienterne får førstelinjebehandling med calderasib, cetuximab og mFOLFOX6 i den eksperimentelle arm og mFOLFOX6 med eller uden bevacizumab i kontrolarmen.