Vilde resultater med fæcestransplantation til kræftpatienter

Da den italienske læge Gianluca Ianiro gik på scenen på det europæiske gastroenterologiske selskabs årsmøde, UEG Week, i efteråret, havde han medbragt en lille sensation.

Med sig havde han præliminære resultater fra verdens første randomiserede forsøg med fæcestransplantation (fækal mikrobiota-transplantation (FMT)) til behandling af patienter med kræft, og det var højst overraskende, ja faktisk vilde resultater, siger Christian Lodberg Hvas, overlæge på Aarhus Universitetshospital og professor i gastroenterologi med en særlig interesse for mikrobiomet og FMT.

”Studiet er på mange måder vildt – for det første på grund af resultaterne. Man tænker ’hold da kæft’. Effekten er langt mere udtalt, end jeg havde forestillet mig. Vi skal selvfølgelig huske på, at det er et lille studie, det første af sin slags, og lad os nu se de endelige resultater. Men det er virkelig interessant,” siger Christian Lodberg Hvas, som var med på forreste række som chair på den session, hvor studiet blev præsenteret.

”For det andet er studiet vildt, fordi man haft succes med at bruge en fæcesdonor, som selv er syg med kræft og har den særlige egenskab, at han har reageret positivt på den kræftbehandling, som forsøgsdeltagerne fik. Normalt udvælger vi fæcesdonorer, som er raske,” siger Christian Lodberg Hvas.

Overlevelseskurver deler sig

Det italienske studie, som går under navnet TACITO, inkluderede 50 behandlingsnaive patienter med metastatisk nyrekræft, som skulle i behandling med en kombination af tyrosinkinasehæmmeren Inlyta (axitinib) og PD-1-hæmmeren Keytruda (pembrolizumab).

Foruden den onkologiske behandling fik halvdelen af patienterne tre doser FMT med nogle ugers interval, først via koloskopi og dernæst via kapsler, mens den anden halvdel fik placebo. Donorfæces kom fra en enkelt person, en italiensk mand, som selv led af metastatisk nyrekræft og havde opnået respons på netop kombinationen af axitinib og pembrolizumab.

Studiets primære endepunkt var den progressionsfri overlevelsesrate ét år efter randomisering (etårs-PFS-rate), mens sekundære endepunkter inkluderede median PFS, median samlet overlevelse (OS), sikkerhed samt kortlægning af mikrobiomet.

De præliminære resultater viser, at andelen af patienter, der var progressionsfri efter ét år, var markant højere i FMT-gruppen end i placebogruppen: 65 procent mod 35 procent. Det svarer til en forbedring af etårs-PFS-raten på 31,7 procent, hvilket er både klinisk og statistisk signifikant.

Median PFS var 9,2 måneder i placebo-armen mod 14,2 måneder i FMT-armen, mens median OS var 25,3 måneder i placebo-armen og endnu ikke nået i OS-armen. OS-kurven, som blev fremlagt på kongressen, viser, at overlevelseskurverne adskiller sig markant 18 måneder efter behandlingsstart. Efter 36 måneder var cirka 75 procent af patienterne i FMT-armen stadig i live mod kun cirka 20 procent i placebo-armen.

Behov for gentagne behandlinger

Resultaterne af det italienske studie indikerer imidlertid også, at kræftpatienter kan have behov for gentagne transplantationer for at bevare behandlingsresponset.

Deltagerne fik deres første dosis FMT eller placebo via koloskopi inden for otte uger efter induktion af axitinib og pembrolizumab. Den anden dosis fik de via kapsler 12 uger efter første dosis, og den tredje og sidste dosis fik de via kapsler 24 uger efter første dosis.

Det var især i perioden, hvor deltagerne fik enten FMT eller placebo, at der var en markant forskel på PFS-kurverne i de to grupper. Ved længere tids opfølgning – efter ophør af FMT – nærmede PFS-kurverne sig.

”Det ser vi generelt hos patienter med et kronisk forandret tarmmikrobiom. De har brug for gentagne behandlinger; at der bliver fyldt på med den gode mikrobiota med jævne mellemrum. Spørgsmålet er, hvor jævne de mellemrum skal være, og om donoren skal være den samme hver gang,” siger Christian Lodberg Hvas.

Etiske udfordringer

Selvom de foreløbige resultater vækker begejstring, så er der både etiske og praktiske udfordringer, som kan bremse udbredelsen af FMT i kræftbehandling. Det gælder især, når man har at gøre med syge donorer, som det var tilfældet i det italienske studie.

”Der er nogle oplagte udfordringer ved at bruge såkaldte responder-donorer. Dels begrænser det udvalget af donorer betydeligt, dels har vi at gøre med personer, som har nok at gøre med at være syge, men omvendt også tit gerne vil hjælpe andre. Hvis man spørger dem, om de vil donere, kan de have svært ved at sige nej, og det er et etisk dilemma” siger Christian Lodberg Hvas.

I det italienske studie kom donorfæces fra én enkelt person, som led af samme sygdom som modtagerne. Han skulle dermed ene mand levere donorfæces til 25 patienter, og det var langt fra optimalt, afslørede Gianluca Ianiro under spørgerunden efter præsentationen.

”Det var en katastrofe, at donoren altid skulle være tilgængelig. Vi havde kun den ene donor, så vi var nødt til at tage hjem til ham for at hente fæces. Det var en kæmpe udfordring,” sagde han.

Raske donorer

Til alt held tyder det ikke på, at det er en absolut nødvendighed at bruge donorfæces fra personer, som lider af samme sygdom som modtagerne. Det demonstrerede et canadisk fase I-studie, som udkom i Nature Medicine i 2023.

Studiet var det første, der kunne vise lovende effekt af at kombinere FMT fra raske donorer med PD-1-hæmmere til behandlingsnaive patienter med fremskredent malignt melanom.

20 patienter blev inkluderet og modtog en kombination af enten Opdivo (nivolumab) eller pembrolizumab samt to doser FMT. Donorfæces kom fra tre raske donorer.

13 af deltagerne opnåede respons, svarende til en objektiv responsrate på 65 procent. Fire af patienterne opnåede komplet respons. Der opstod ingen alvorlige bivirkninger relateret til FMT.

”Valg af donor er et centralt spørgsmål i stadig udvikling. Vi skal finde ud af, om den effekt, man så i for eksempel det italienske studie, bedst kan opnås med specifikke donorer, som har reageret på behandling, eller om man kan udvælge de gode donorer på en anden måde, og om man kan vælge blandt raske,” siger Christian Lodberg Hvas.

Refraktære patienter opnår respons

Det er endnu et meget nyt koncept at inkludere FMT i kræftbehandlingen. De fleste studier er små og i meget tidlige faser. Men evidensen peger indtil videre på, at FMT kan gavne på to forskellige måder: Dels ved at styrke effekten af den onkologiske behandling hos behandlingsnaive patienter. Dels ved at inducere respons i patienter, som ellers er refraktære over for behandling.

Sidstnævnte effekt blev for første gang dokumenteret i mennesker i to spektakulære studier – fra to forskellige centre – som blev udgivet næsten samtidig i tidsskriftet Science.

Det første studie, et israelsk fase I-forsøg, udkom i december 2020. Det inkluderede ti patienter med anti-PD-1-refraktært metastatisk malignt melanom, som modtog FMT efterfulgt af reinduktion af nivolumab. Donorfæces kom fra to personer, som tidligere var behandlet med PD-1-hæmmer for malignt melanom og havde opnået komplet respons. Tre af de ti deltagere opnåede klinisk respons, hvoraf et af dem var komplet.

Det andet studie blev gennemført i USA og udkom i februar 2021. Det inkluderede 15 personer med anti-PD-1-refraktært metastatisk malignt melanom, som ligesom i det israelske studie modtog FMT efterfulgt af PD-1-hæmmere, denne gang pembrolizumab. Donorfæces kom fra syv donorer med metastatisk malignt melanom, hvoraf fire havde opnået komplet respons på PD-1-hæmmer, mens de resterende tre havde opnået delvist respons. Seks af de 15 deltagere opnåede en klinisk gevinst af kombinationen af FMT og PD-1-hæmmer; én patient opnåede komplet respons, to opnåede delvist respons, og tre opnåede sygdomskontrol.

Både det israelske og det amerikanske studie viste desuden en øget forekomst af bakterietyper, som tidligere er forbundet med positiv respons på anti-PD-1, og der blev observeret en aktivering af CD8+ T-celler samt en reduceret forekomst af interleukin-8-producerende myeloide celler, som er involveret i immunsuppression. Samtidig gav det anledning til nye spørgsmål. Blandt andet viste det israelske studie, at der var markant forskel på, hvordan fæces fra donorerne virkede, uden at man kunne udpege årsagen til denne forskel.

Brug for mere viden

De kliniske studier er ikke kun vigtige på grund af de gavnlige effekter af FMT, påpeger Christian Lodberg Hvas. De fortæller også noget interessant om mikrobiomets involvering i sygdomme og respons på behandling.

”Studierne viser, at samspillet mellem mikrobiomet og immunsystemet er meget direkte, og at det både betyder noget for udviklingen af sygdomme og for behandlingsrespons. Og ikke mindst at vi kan påvirke disse ting; at det kan lade sig gøre at påvirke immunsystemet ved at ændre mikrobiomet,” siger han.

Det er et stort problem, at kræftpatienter udvikler resistens på immunterapi eller slet ikke reagerer på behandlingen. Spørgsmålet er, om FMT er løsningen.

”Det er svært at sige. Vi har brug for flere randomiserede forsøg, der verificerer effekten, og så har vi brug for mere viden om, hvad der sker, når vi giver FMT. Vi er også udfordret af logistikken, idet vi er afhængige af, at der er donorer, som vil køre ud på hospitalet med deres afføring hver dag,” siger Christian Lodberg Hvas.

”Drømmen er at udvikle et standardiseret produkt, som kan fremstilles i den nødvendige volumen. Vi skal finde frem til, hvad produktet skal bestå af, men endnu ved vi ikke, præcis hvilke knapper vi trykker på, når vi giver FMT. Så længe vi ikke ved det, må vi fortsætte med at forske – og være åbne over for den viden, vi opnår.”

Artiklen er oprindeligt udgivet i Hæmatologisk Tidsskrifts og Onkologisk Tidsskrifts trykte magasin fra december 2024