”Hvis det tager 10-15 år at observere effekten af en behandling, er der ingen mening i det, fordi behandlingen vil være forældet på det tidspunkt, hvor vi kan aflæse overlevelsen. Og for klinikere er det ligeledes urealistisk at vente så længe,” sagde Marc Buyse på Endepunkts-webinaret.
Overall survival er udfordret som ’golden standard’ i onkologiske studier
Udviklingen på kræftområdet betyder, at det i stadig flere tilfælde er uhensigtsmæssigt at gøre brug af overall survival (OS) som primært endepunkt i onkologiske studier. Men selvom behovet for alternative endepunkter er stort, findes der ikke enkle løsninger på problemet.
De fortsatte forbedringer af langsigtede outcomes inden for kræftbehandling har gjort det sværere og sværere at påvise en klinisk fordel ved ny kræftmedicin ud fra de traditionelle primære endepunkter. Det har den konsekvens, at OS udfordres som ’golden standard’ i onkologiske studier. Det tager lang tid at indsamle data for OS, og OS-data forstyrres ofte af tidligere og senere behandlingslinjer. Derfor vokser behovet for at finde surrogatendepunkter, der kan træde i stedet for OS i de randomiserede kliniske studier.
Det var temaet da den belgiske statistiker, Marc Buyse, holdt oplæg på Onkologisk Tidsskrifts webinar om endepunkter i onkologien kort før påske i år. Marc Buyse er lektor i biostatistik ved Hasselt Universitet i Belgien og stifter af International Drug Development Institute (IDDI), og hans indstilling til OS som endepunkt i kliniske studier er klar.
”Hvis det tager 10-15 år at observere effekten af en behandling, er der ingen mening i det, fordi behandlingen vil være forældet på det tidspunkt, hvor vi kan aflæse overlevelsen. Og for klinikere er det ligeledes urealistisk at vente så længe,” sagde Marc Buyse.
Et andet problem er, at OS forvirres af efterfølgende behandlingslinjer og andre dødsårsager, som ikke er relateret til kræft. Et tydeligt eksempel er, ifølge Marc Buyse, prostatakræft, hvor den specifikke dødsårsag bliver udvandet af alle de andre faktorer, der påvirker patienternes mortalitetsrisiko.
Tre betingelser for endepunkter
Marc Buyse gjorde det på den baggrund klart, at der er et stor behov for alternativer til OS som primært endepunkt i de kliniske studier. Som statistiker ser han i særdeleshed tre betingelser, der bør være opfyldt, i udvælgelsen af nye primære endepunkter i kliniske studier:
- Relevans: De skal være klinisk relevante – de skal sige noget om, hvordan patienterne har det, om deres funktionsevne, og om de overlever.
- Bias: De skal være uden bias – i visse tilfælde kan det kræve en central blindet gennemgang af de relevante hændelser.
- Power: Der skal være sensitive behandlingseffekter – antallet af observationer i de inkluderede patienter, må ikke blive for stort, og opfølgningstiden skal være realistisk.
Ud fra disse tre kriterier (relevans, bias og power red.) vurderede han fem mulige primære endepunkter (se figur). Som figuren viser er livskvalitet (QoL) for eksempel et entydigt relevant endepunkt, men i udvalgte situationer er det ikke et særlig sensitivt endepunkt i forhold til at måle behandlingseffekt, og samtidig er der store udfordringer i forhold til bias. Omvendt performer biomarkører stærkt på både bias og power, men bliver udfordrede, når det kommer til relevans. Det står klart, at ingen af endepunkterne opfylder alle kriterierne, og det gør arbejdet med at finde gode surrogater for OS til en svær og kompleks opgave, understregede Marc Buyse.
Vil du høre Marc Buyse’s kommentarer til hvert endepunkt? Se hele webinaret her.
Ny surrogat endepunkter
Én tilgang til OS-problematikken er at arbejde med surrogatendepunkter. Et surrogatendepunkt skal kunne træde i stedet for et andet klinisk endepunkt, og derfor er det ikke tilstrækkeligt, at der er korrelation mellem surrogatet og det kliniske endepunkt. For at fungere skal surrogatendepunktet kunne forudsige behandlingseffekten, hvilket ikke altid er muligt.
Marc Buyse og hans forskerteam har undersøgt forskellige surrogatendepunkter og disses kvalitet i forhold til at erstatte OS som primært endepunkt i onkologiske studier. Under sit oplæg gav han eksempler på kandidater til surrogatendepunkter, der kunne erstatte OS, inden for behandling af brystkræft. Det første eksempel omhandlede endepunktet sygdomsfri overlevelse (DFS) i den adjuvante behandling af HER2+ brystkræft.
”Fordelen ved at anvende DFS er, at det tager et år at behandle patienten i den adjuverende setting, og at du kan vente på, at patienterne får tilbagefald, hvilket vil ske længe før, de dør. Så det er altså et meget tidligere endepunkt end overlevelse,” sagde Marc Buyse.
Hvis et surrogat for OS skal kunne erstatte OS forventes det, at behandlingseffekterne skal følge hinanden. I det givne tilfælde skal effekten af behandlingen aflæst på baggrund af DFS således afspejle den effekt, der kan aflæses på baggrund af OS-målinger. Marc Buyse finder i sin forskning, at der er korrelation på 0,84 mellem DFS og OS. Hvis korrelationen havde været komplet ville dette tal have været 1.
”Som det fremgår, er korrelationen rimelig god. Punkterne følger næsten hinanden bortset fra tilfældige afvigelser. Det gør DFS til et rigtig godt surrogat for OS i brystkræft. Fordelen er den tid, du vinder. Hvis du ser på, hvor lang tid det tager at nå 20 procent af hændelserne, er det omkring seks år, hvis du bruger DFS,” sagde Marc Buyse.
Han påpegede, at det ville have taget dobbelt så lang tid at nå samme antal events, hvis man havde målt på død i stedet for tilbagefald af sygdom. Det betyder, at analysen kan laves på den halve tid ved brug af DFS som surrogat for OS.
Nedslående data for pCR
Marc Buyse forholdt sig ydermere til, om endepunktet patologisk komplet respons (pCR) i den neoadjuverende setting inden for behandling af patienter med tidlig HER2+ brystkræft kunne fungere som surrogat for OS.
”Hvis patologisk komplet respons kunne fungere som surrogat for OS, kunne vi efter 12 ugers behandling sige, om en behandling var bedre og også forudsige den langsigtede overlevelse,” sagde han.
Han henviste til, at der er lavet talrige metaanalyser af studier og kombinerede studier fra forskellige kilder for at finde svaret på netop dette spørgsmål. Desværre er resultatet nedslående. En korrelationsanalyse har vist, at korrelationen mellem pCR og OS kun 0,12. Det er ikke tilstrækkeligt til at kunne konkludere, at en behandling, der har en positiv effekt på pCR, automatisk ville forbedre OS.
”Det er selvfølgelig en skam, men det er fakta baseret på data. Selv om USA’s fødevare- og lægemiddelmyndighed FDA har en vejledning, som siger, at pCR kan bruges som surrogatendepunkt for OS i brystkræft. Men der ikke er noget bevis for, at der er en forbedring i det primære endepunkt, så det er et problem,” sagde Marc Buyse.
Han beskrev en tilsvarende situationen ved fremskreden sygdom. Der er generelt ikke mange surrogater, der har vist sig valide som erstatning for OS – set fra en statistisk vinkel – inden for design af studier til patienter med fremskreden kræft.
”Responsrate er næsten aldrig et godt surrogat for OS i faste tumorer, og PFS er måske, måske ikke et acceptabelt surrogat, men det afhænger af situationen,” sagde Marc Buyse.
Ikke én ny golden standard
Mens OS således nok udfordres som ’golden standard’ ser Marc Buyse, som det fremgår, ikke én oplagt erstatning for OS. Men han har et bud på en statistisk tilgang med et godt potentiale.
”Skulle vi ikke kigge på tiden til værste udfald i stedet for tiden til første udfald? Eller på andre fordele? Hvorfor er vi for eksempel fanget i at skulle vælge mellem PFS og OS? Vi ved, at PFS ikke er et godt surrogat, og vi ved, at det tager for lang tid at analysere OS. Så hvorfor kan vi ikke se på tiden til værste udfald? Dette er noget, der vinder indpas i kardiologien. Det er ikke sket i onkologien endnu, men forhåbentlig kommer det,” sagde Marc Buyse.
