EMA ser på meget andet end OS i vurderingen af nye lægemidler

Samlet overlevelse (OS) er forsat ’golden standard’, når Det Europæiske Lægemiddelagentur EMA vurderer onkologiske studier, men agenturet kigger i stigende grad også på andre endepunkter, og flere lægemidler anbefales selvom OS-data er fraværende. Progressionsfri overlevelse (PFS) er især relevant i de senere linjer, siger Steffen Thirstrup, medicinsk direktør i EMA.

Det kom frem på webinaret “Endepunkter i onkologiske studier”, der blev afholdt af Onkologisk Tidsskrift kort før påske i år. Over 100 tilhørere deltog online og siden har over 600 set videoen.

På webinaret deltog blandt andre Steffen Thirstrup, der er medicinsk direktør i EMA – og dermed agenturets "lægefaglige stemme". Han har tidligere været chef for lægemiddelgodkendelse i Lægemiddelstyrelsen herhjemme.

“OS anses stadig som værende det mest klinisk relevante og overbevisende endepunkt i konfirmatoriske studier, men vi er også nødt til at kigge på andre ting som PFS, som er et acceptabelt og relevant endepunkt,” sagde han og forklarede, at PFS var særligt relevant, når det kom til senere linjer af behandlinger.

“Det er selvfølgelig sponsorerne af studiet, der bestemmer, hvilken af de to (PFS og OS, red.) der bliver det primære endepunkt, men vores holdning er, at vi gerne vil se data på begge. Og det bliver særligt interessant (for os som regulatorer, red.), når begge endepunkter peger i samme retning,” sagde Steffen Thirstrup på webinaret.

Derudover pegede han også på, at livskvalitet (QoL) og patientrapporterede outcome (PRO) er relevante endepunkter. De kan dog ikke kan stå alene uden at være understøttet af andre kliniske endepunkter.

Et endepunkt over et andet

Webinaret tog udgangspunkt i den aktuelle diskussion om, hvorvidt OS fortsat er det mest valide endepunkt for nye onkologiske behandlinger, eller om surrogat endepunkter såsom PFS kan erstatte OS med det formål at få data på et nyt lægemiddels effekt hurtigere.

Ifølge Steffen Thirstrup er det ikke en sort-hvid diskussion at vælge et endepunkt over et andet – heller ikke i den regulatoriske verden. Udfordringen er, at der ikke er nogen unik definition af fordele eller risici.

“Når EMA’s reviewers kigger på nye onkologiske produkter, så handler det ikke om at vælge et endepunkt over et andet men at kigge på outcome for alle mulige endepunkter og prøve at få et samlet billede af fordele og bivirkninger,” sagde han.

“Et endepunkt er måske godt for én sygdom eller én setting, men ikke for en anden sygdom eller en anden setting af samme sygdom eksempelvis i senere linjer af behandlingerne.”

EMA godkender ikke kun på OS

Fordelen ved OS er, ifølge Steffen Thirstrup, at det er et veldefineret endepunkt, som ikke kan diskuteres eller være genstand for investigator bias. Men der er også ulemper; især, hvis OS anvendes i studier på kræftpatienter, som lever længe. Her kan det dels tage lang tid at indsamle OS-data, og dels kan det være svært at vurdere et lægemiddels reelle effekt på OS, hvis lægemidlet anvendes i de senere behandlingslinjer.

Derudover indbefatter OS heller ikke data på QoL eller PRO, hvorfor OS ikke altid kan stå alene i godkendelsen af lægemidler i EMA, forklarede Steffen Thirstrup på webinaret og kom med eksempler.

“Det var blandt andet tilfældet med Ixempra (ixabepilone) til behandling af metastatisk brystkræft i 2009, hvor studiet i ansøgningen viste et par måneders forbedring i OS og PFS, men de var ikke statistisk signifikante og toxiciteten var høj, hvorfor det ikke ledte til en godkendelse,” sagde han.

Samme type afvisning fik lægemidlet Erbitux (cetuximab) til ikke-småcellet lungekræft i 2009, der blev undersøgt i FLEX-studiet udgivet i The Lancet, der kunne påvise en mindre effekt ved tillægsbehandlingen sammenlignet med kemoterapi alene. OS-forbedringen var statistisk signifikant, men effekten var, ifølge EMA, for lille, og der blev ikke set samme forbedring i PFS.

I retningslinjer fra det europæiske udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) fremgår det, at “når PFS eller DFS er valgt som det primære endepunkt, så bør OS rapporteres som det sekundære og omvendt”.

PFS: Det relevante surrogat endepunkt

Lægemidler, der er undersøgt i studier, der inkluderer både OS og PFS som endepunkter har således en styrket position i forhold til en EMA-godkendelse. En af fordelene ved PFS er, at tid til progression tager væsentligt kortere tid at måle end samlet overlevelse.

PFS er ydermere et særlig relevant endepunkt i en tid, hvor der hele tiden bliver udviklet nye onkologiske behandlinger, der kan forlænge overlevelsen og anvendes i senere linjer, hvor det kan være svært at kende den reelle effekt på OS.

Der er imidlertid også ulemper ved PFS, fordi der endnu ikke findes en fast definition af, hvad progression er, og der er højere risiko for bias.

“Der er ingen uniform konsensus om, hvordan vi måler PFS, og det gør det udfordrende at sammenligne studier og resultater for tiden til progression er forskellige. Spørgsmålet er, hvordan vi måler progression, og hvad progression er?,” sagde Steffen Thirstrup.

Real world data vil præge fremtiden

I fremtiden vil real world data og real world evidence få en langt mere fremtrædende position i vurderingen af onkologiske lægemidelr, vurderede Steffen Thirstrup.

“Kliniske studier er i virkeligheden én stor petriskål af patienter og en kunstig setting, hvor et produkt testes på en udvalgt gruppe. Ideelt burde vi kigge på effekten af et givent produkt i den kliniske praksis,” sagde han.

“Jeg tror også, at vi på sigt vil se flere og flere studier med real world evidence og real world data, hvor vi sætter produkterne på markedet, og derefter fortsætter med at undersøge, hvordan de performer i daglig klinisk praksis.”

I sidste ende handler det om at ramme balancen mellem toxicitet og effekt ved alle onkologiske behandlinger, og her er der forskellige holdninger til, hvor høj grad af toxicitet, der kan accepteres. En spørgeskemaundersøgelse fra EMA foretaget blandt læger og regulatorer viser, at de regulatoriske myndigheder er villige til at acceptere højere toxicitet (grad 3 og 4 bivirkninger) end onkologer, hvis det betyder, at PFS øges med seks måneder. Hvor 10-15 procent af onkologer var villige til at acceptere en bivirkningsandel på 50 procent eller mere for seks måneders længere PFS, var andelen blandt regulatorer dobbelt så høj (20-30 procent).

“Og jeg gætter på, at hvis man havde spurgt sygeplejersker eller patienter, så havde man igen fået et helt anderledes svar. Det er kompliceret for os regulatorer at sætte os i onkologernes eller patienternes position og vurdere, hvor meget PFS er relevant i forhold til toxicitet,” lød det fra Steffen Thirstrup.