GSK-3-hæmmer øger overlevelsen ved metastatisk pankreaskræft – men efterlader centrale spørgsmål

ASCO GI: Elraglusib, en såkaldt GSK-2-hæmmer, i kombination med gemcitabin og nab-paclitaxel (GnP) forlænger den samlede overlevelse hos tidligere ubehandlede patienter med metastatisk pankreatisk duktalt adenokarcinom. Dog ses effekten ikke på progression eller responsrate. Alligevel tegner resultaterne en mulighed.

Resultaterne stammer fra et randomiseret fase II-studie, som blev præsenteret ved ASCO GI 2025 (abstract #653).

I studiet har forskerne undersøgt elraglusib (9-ING-41) som tillægsbehandling til standard GnP i første linje. Elraglusib er en small-molecule-inhibitor af glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3β), et enzym involveret i både tumorbiologi, metabolisme og immunregulering. I studiet er stoffet kombineret med standardbehandling med gemcitabin og nab-paclitaxel (GnP) i første linje hos patienter med metastatisk pankreatisk duktalt adenokarcinom.

”Det er et spændende nyt stof, som muligvis har et potentiale til at løfte behandlingen af pankreaskræft. Men det er blandede resultater, vi ser på kongressen, og der er en del ubesvarede spørgsmål,” siger Inna Chen, overlæge på Onkologisk Afdeling ved Herlev og Gentofte Hospital samt leder af Videnscenter for Medicinsk Behandling af Kræft i Bugspytkirtlen.

I studiet blev i alt 233 patienter randomiseret i forholdet 2:1 til enten elraglusib/GnP (155 patienter) eller GnP alene (78 patienter). Det primære endepunkt var median samlet overlevelse, mens étårs-overlevelsesraten var et supplerende mål for klinisk effekt.

De nye data viser, at etårs-overlevelsesraten var 44,4 procent i elraglusib/GnP-armen mod 22,3 procent i kontrolarmen. Median samlet overlevelse var 10,1 måneder med elraglusib/GnP sammenlignet med 7,2 måneder med GnP alene (hazard ratio 0,62; p=0,02). På analysetidspunktet var cirka 79 procent af de forventede hændelser indtruffet. Overlevelsesgevinsten var konsistent på tværs af subgrupper, herunder uanset levermetastaser, ECOG-performance status og baseline-niveauer af CA 19-9.

Resultatet er umiddelbart lovende og giver grundlag for et fase III-studie, ifølge Inna Chen, og der er flere metodologiske elementer, som gør studiet relevant.

“Det er en styrke, at studiet har en kontrolarm, og at der er relativt mange patienter for et fase II-studie. Det er en ny mekanisme, og samtidig viser de noget i forhold til immunaktivering, hvilket gør studiet interessant.”

Overlevelsesgevinst uden PFS-effekt

På trods af den klare forskel i samlet overlevelse viste studiet ingen signifikant effekt på de sekundære endepunkter. Median progressionsfri overlevelse (PFS) var 5,6 måneder i elraglusib/GnP-armen og 5,1 måneder i kontrolarmen (HR 0,83; ikke signifikant), mens den objektive responsrate var 27,8 procent mod 21,8 procent.

Det vækker ifølge Inna Chen centrale fortolkningsspørgsmål.

“Der ses en klar forskel i det primære endepunkt, samlet overlevelse, mens studiet er negativt for både PFS og responsrate. Det rejser spørgsmålet, om overlevelsesgevinsten kan skyldes faktorer, som ikke er fuldt belyst i de præsenterede data. Der foreligger således ingen oplysninger om behandling efter progression, herunder hvorvidt flere patienter i den eksperimentelle arm har været i stand til at modtage andenlinjebehandling, hvilket potentielt kan have påvirket den samlede overlevelse,” siger hun.

Omtrent halvdelen af patienter med metastatisk pankreaskræft når i dag ikke videre til andenlinjebehandling, da de bliver for dårlige til at kunne tilbydes yderligere behandling.

En behandling, der forbedrer eller fastholder patienternes overordnede tilstand, kan derfor indirekte påvirke den samlede overlevelse.

“Hvis flere patienter i den eksperimentelle arm kommer videre til anden linje, kan det forklare forskellen i overlevelse, selvom PFS er ens.”

Hun fremhæver samtidig, at manglende data om efterfølgende behandling begrænser forståelsen af resultaterne. Blandt andet præsenterede forskerne ikke informationer om, hvad patienterne har fået efter første linje.

Immunmodulation og kombinationspotentiale

Studiet inkluderede omfattende translationalt arbejde. Immunfenotypiske analyser viste øget infiltration af CD8-positive T-celler, højere niveauer af granzyme B og NK-celler samt reducerede niveauer af myeloide suppressorceller i tumorer behandlet med elraglusib. Derudover var forhøjede prædosis-cytokiner, herunder CXCL2, associeret med bedre overlevelse.

Ifølge Inna Chen peger disse fund på et muligt terapeutisk vindue.

“De viser med enkelte patienter, at der er flere immunceller i tumoren efter behandling med elraglusib. Det kan pege på, at behandling med lægemidlet muligvis gør immunforsvaret bedre i stand til at genkende kræftcellerne og angribe dem.”

Hun ser her et muligt rationale for fremtidige kombinationer.

“Hvis elraglusib rent faktisk går ind og ændrer tumormikromiljøet ved pankreascancer, så kan det repræsentere et terapeutisk potentiale, hvor man kan opnå mereffekt ved at kombinere med immunterapi.”

Effekten behøver dermed ikke nødvendigvis at være en direkte tumorhæmmende effekt.

“Det kan være, at det ikke er en behandling, der bremser kræftcellernes vækst direkte, men at den ændrer noget i tumorens miljø, som gør det muligt for andre systemiske behandlinger og kroppen selv at angribe kræftcellerne.”

Synsforstyrrelser kan få betydning

Bivirkningsprofilen for elraglusib-kombinationen var præget af en højere forekomst af behandlingsrelaterede bivirkninger end GnP. Den hyppigste var forbigående synspåvirkning af grad 1-2, som forekom hos 68,4 procent af patienterne i elraglusib-armen, men ikke i kontrolarmen. De hyppigste bivirkninger af grad 3 eller højere var neutropeni (53,5 procent versus 32,1 procent) og anæmi (22,6 procent versus 30,8 procent). Der blev ikke observeret forskelle i forekomsten af sepsis eller febril neutropeni.

Ifølge Inna Chen er især synsforstyrrelserne klinisk relevante.

“Synsforstyrrelserne fylder meget for patienterne – selv lette grader kan have stor betydning for deres livskvalitet. Så det er noget, som kan gøre, at nogle vil vælge behandlingen fra.”

Hun bemærker dog, at toksiciteten sjældent førte til behandlingsophør.

“Selvom der er synsforstyrrelser og mange neutropenier, ser man ikke flere alvorlige infektioner, og frafaldet skyldes primært sygdomsprogression. På den måde har bivirkningerne måske alligevel ikke været så indgribende.”

Ringe overlevelse i kontrolarm

Et andet bekymringspunkt i studiet var, ifølge Inna Chen, at medianoverlevelsen i kontrolarmen var 7,2 måneder og dermed lavere end i andre kliniske studier med GnP, hvor medianoverlevelsen har ligget omkring 8,5 måneder. Forskerne peger på, at studiet inkluderede en klinisk belastet population, herunder knap 20 procent med albumin under 3,0 g/dL og mere end 25 procent med CA 19-9-niveauer over 8.000 U/mL. Niveauet ligger dermed tættere på real-world-data end på selekterede fase III-populationer, siger Inna Chen.

”Måske det kan være med til at forklare den ringe mOS i kontrolarmen, men det er noget, som man skal tage med, når man analyserer resultaterne,” siger hun og pointerer, at trods de åbne spørgsmål, så opfylder studiet sit primære endepunkt, og der er dermed rationale for videre afprøvning i et fase III-studie. Endelige effektdata og yderligere korrelative analyser forventes præsenteret ved et senere data-cut.