Småcellet lungekræft har undveget moderne medicin indtil nu – men hvorfor?
Lægemiddelindustrien har i en årrække afprøvet moderne kræftlægemidler mod småcellet lungekræft (SCLC) uden at opnå betydelig effekt. Men nu er der endelig ved at ske fremskridt. Onkologisk Tidsskrift har spurgt overlæge Seppo W. Langer, hvorfor det har taget så lang tid at knække koden og forbedre overlevelsen for SCLC-patienter.
Småcellet lungekræfts neuroendokrine patologi har været enorm svær at ramme og bremse med systemisk behandling, siger Seppo W. Langer, overlæge på Rigshospitalets Kræftafdeling og leder af sektionen for neuroendokrine karcinomer i Rigshospitalets European Neuroendocrine Tumor Center of Excellence.
SCLC er kendetegnet ved at vokse og sprede sig særdeles hurtigt, hvilket blandt andet skyldes et tab af de to tumorsuppressorgener, TP53 og RB1, som normalt kontrollerer cellernes vækst og adfærd, siger Seppo W. Langer.
”Modsat ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) danner SCLC ofte hurtigt større tumormasser i de områder af kroppen, hvor den typisk spreder sig, herunder lunger, lymfeknuder, lever, binyrer, knogler og knoglemarv. Hjernen kan også være sæde for metastasering og endda ofte med multiple metastaser. Det betyder blandt andet, at det er meget sjældent, at sygdommen faktisk kan behandles med operation ved diagnosetidspunktet. Til sammenligning kan cirka hver fjerde patient med NSCLC opereres,” siger Seppo W. Langer, der også er formand for Dansk Neuroendokrin Tumor Selskab (DANETS).
Det betyder, at lungeonkologer ofte er nødt til at give systemisk behandling up-front fremfor stråleterapi eller operation.
”Derudover skal behandlingen af SCLC ofte påbegyndes mere eller mindre akut,” siger Seppo W. Langer, der har været involveret i flere kliniske studier af nye systemiske behandlinger mod SCLC, som dog endnu ikke har overgået kemoterapi i et fase III-studie.
Unik patologi uden onko-drivere
Én af årsagerne til, at lægemiddelindustrien i en lang periode ikke har haft succes med at udvikle bedre behandlinger end kemoterapi er, at SCLC ikke har oplagte ’targets’, som ses hos andre kræftformer.
”SCLC og andre neuroendokrine karcinomer er kendetegnet ved ikke at have egentlige genomiske drivere, sådan som det kendes fra NSCLC. Ved NSCLC kan visse onkogendrevne subtyper behandles effektivt med målrettede lægemidler, men det er ikke tilfældet for SCLC,” siger Seppo W. Langer.
Forskere opdager dog stadig nye karakteristika ved SCLC-patologien, som giver håb om bedre og mere målrettede behandlinger i fremtiden.
”I lang tid har SCLC været opfattet som en ret homogen kræfttype uden særlige undergrupper. I de senere år er man imidlertid blevet opmærksom på, at de neuroendokrine karcinomer, herunder SCLC, kan inddeles i fire hovedundergrupper baseret på deres udtryk af såkaldte transkriptionsfaktorer. Undergrupperne kaldes SCLC-A, SCLC-N, SCLC-P og SCLC-I,” siger han.
Det er dog uvist, om de fire undergrupper og deres individuelle kendetegn kan udnyttes til at løfte behandlingen for SCLC-patienter, forklarer Seppo W. Langer. Man ved blandt andet stadig ikke, om transkriptionsfaktorerne varierer inden for den enkelte SCLC-tumor, eller ændrer sig over tid hos den enkelte patient.
Ringe prognose
Foruden manglende behandlingstilbud er der flere andre årsager til, at SCLC er forbundet med ringe prognose.
SCLC’s neuroendokrine celler kan eksempelvis udskille en række hormonlignende substanser, der minder om kroppens naturlige hormoner, og som kan skabe ubalance. Det gør, at SCLC-patienter hyppigere rammes af såkaldte paraneoplastiske syndromer end andre kræftpatienter. Det gør dem skrøbeligere, og de tolererer dårligere systemisk behandling, siger Seppo Langer.
”Syndromerne kan blandt andet omfatte forstyrrelser i saltstofskiftet (SIADH), myasthenia gravis-lignende tilstande, binyrebarkhormon-forstyrrelser og forskellige former for påvirkning af nervesystemet.”
Selv om SCLC i starten er yderst følsom for behandling med kemoterapi, udvikler kræftcellerne relativt hurtigt resistens , hvilket understreger behovet for at udvikle nye behandlinger eller måder at stoppe udviklingen af resistens, siger Seppo W. Langer.
”Af samme grund har de fleste kræftforskningslaboratorier typisk mange SCLC-cellelinjer opbevaret i fryseren til brug for studier af netop resistensmekanismer.”
Immunterapi indvarsler ny epoke
I september 2024 anbefalede Medicinrådet immuncheckpoint-hæmmerne Tecentriq (atezolizumab) og Imfinzi (durvalumab) i tillæg til standard kemoterapi ved SCLC i udvidet sygdomsstadium. Den nye behandlingsmulighed kan rykke overlevelsen en smule for flertallet. Der er dog relativt få af patienterne, hvor potentialet er stort.
”Til forskel fra NSCLC er SCLC en ’kold’ tumortype med begrænset immunaktivitet i tumorens mikromiljø, hvilket har vanskeliggjort introduktionen af immunterapi til denne kræfttype,” siger Seppo W. Langer og fortsætter:
”Tillæg af immunterapi til standard SCLC-kemoterapi har vist en begrænset forlængelse af den mediane overlevelsestid på to til tre måneder. For en mindre andel patienter, måske 10 til 15 procent, kan kombinationsbehandlingen dog resultere i langtidsoverlevelse. Og det er ikke set før ved SCLC i udvidet sygdomsstadium.”
En række nye behandlinger er undervejs og ser ud til at rumme et større potentiale end kemoterapi og immunterapi. Læs mere om de nye muligheder her.
Kemoterapiens historik ved SCLC
Siden slutningen af 1960'erne har lungeonkologer inddelt SCLC i begrænset og udvidet sygdomsstadium. Patientens sygdomsstadie ved diagnose har stor betydning for behandlingsmuligheder og prognose, siger Seppo W. Langer.
”Ved begrænset sygdom (knap en tredjedel af patienterne, red.) kan alt erkendeligt tumorvæv omfattes af et strålefelt. Her er den optimale behandling kombineret platin-etoposid kemoterapi og strålebehandling mod tumorelementer i brystkassen (konkomitant kemo-stråleterapi). Målet med behandlingen er helbredelse, hvilket lykkes hos cirka tre til fire ud af ti patienter, mens sygdommen holdes under kontrol for en periode hos de fleste andre.”
For begrænset sygdom er median overlevelsen 18 til 24 måneder, når der er givet konkomitant kemo-stråleterapi.
Hos de resterende cirka to tredjedele af patienterne, som har udvidet sygdom, kan kræften ikke omfattes af et strålefelt. Her har behandlingen hidtil bestået af kemoterapi med platin-etoposid.
”Behandlingen giver ofte initialt markant sygdomsskrumpning og symptomlindring, men resistens og tilbagefald opstår hurtigt. Den mediane overlevelsestid ligger på otte til ti måneder, og langtidsoverlevelse er yderst sjælden.
Små forbedringer af kemo- og stråleterapi
Kombinationen af stråle- og kemoterapi ved begrænset sygdom er blevet gradvist forfinet siden introduktionen i 1970'erne.
Omkring 30 år senere blev strålebehandling givet 2 gange dagligt over 3 uger som standardbehandling, og senest er denne behandling yderligere blevet intensiveret i nordisk regi med tegn på forbedret overlevelse.
For udvalgte patienter med SCLC kan forebyggende strålebehandling af hjernen reducere risikoen for at udvikle hjernemetastaser og give en marginal forbedring af den forventede overlevelse.
Inden kræften udvikler resistens er den dog særdeles følsom over for både kemoterapi og strålebehandling.
”Følsomheden blev opdaget allerede i kemoterapiens tidlige æra i 1950'erne og 1960'erne, hvor man begyndte med sennepsgas-analoger og cyclophosphamid.”
Senere blev antracykliner og vinkaalkaloider tilføjet, og siden starten af 1980'erne har primærbehandlingen hovedsageligt været baseret på kemoterapi bestående af cis- eller carboplatin kombineret med etoposid.”Behandlingen giver for de fleste patienter hurtigt indsættende og betydelig skrumpning af kræfttumorerne med mærkbar lindring og symptomkontrol Imidlertid udvikler sygdommen hurtigt resistens over for kemoterapi, uagtet typen,” siger Seppo W. Langer.
