Enhertu kan potentielt blive relevant for brystkræftpatienter med ultra lavt HER2-udtryk

Fase II-data og analyser af subgruppedata fra tidligere studier på Enhertu (trastuzumab deruxtecan, T-DXd) antyder, at det potente antistoflægemiddelkonjugat (ADC) har effekt hos brystkræftpatienter med et ultra lavt HER2-udtryk.

Danske eksperter afviser ikke, at T-DXd kan have et langt bredere potentiale, end det vi har set hidtil, men det er for tidligt at konkludere noget endeligt, lyder det.

T-DXd har gået sin sejrsgang de senere år inden for behandlingen af brystkræft. ADC’et er godkendt som andenlinjebehandling til HER2-positiv metastatisk brystkræft i både USA og Europa, og testes aktuelt som behandlingsmulighed i første linje i flere studier, f.eks. DESTINY-Breast05 og DESTINY-Breast09. I august i år sagde de amerikanske fødevare- og lægemiddelmyndigheder FDA desuden god for at udvide lægemidlets indikation, så T-DXd nu også kan bruges til patienter med inoperabel eller metastatisk brystkræft med et lavt HER2-udtryk i USA. Og det slutter efter alt at dømme ikke her. I hvert fald ikke, hvis man skal tro den amerikanske onkolog Paolo Tarantino fra Dana Faber Cancer Institute i Boston.

Han skrev for nylig følgende på Twitter:

”T-DXd has shown remarkable activity for treating HER2-positive and HER2-low breast cancers. However, it may soon expand its reach, and become a treatment option even for HER2-0 tumors”.

Tweetet blev fulgt op af ti argumenter for, hvorfor T-DXd lader til at have effekt i tumorer, der ikke har et højere HER2-udtryk end raske celler. Argumentationen er bygget op omkring data forskellige kliniske studier, der, ifølge Paolo Tarantino, understøtter hovedargumentet.

Læs Paolos tweet og de ti argumenter her.

I Danmark bliver Paolos Tarantinos tweet modtaget med en række markante forbehold. Han er en postgang – nej, flere postgange – for tidligt ude, siger Anders Bonde Jensen, professor og overlæge på Kræftafdelingen, Aarhus Universitetshospital.

”Jeg er bestemt ikke overbevist. Skal jeg gøre det kort, så er min vurdering, at den argumentation han fremlægger, er for spekulativ. Jeg siger ikke, at han ikke har ret, men for nuværende har vi ingen data, der understøtter, at T-DXd har effekt i HER2-0 brystkræft. Det vil kræve data fra et studie, der eksplicit undersøger T-DXd i patienter HER2-0 eller ultralow udtryk. Dem har vi ikke endnu, og derfor er vi meget langt fra at kunne tage behandlingen i brug til denne gruppe.”

Effekt kan ikke udelukkes

Anne-Vibeke Lænkholm, overlæge, klinisk forskningslektor i patologi og formand for videnskabeligt udvalg for patologi under Danish Breast Cancer Group (DBCG), er enig med Anders Bonde Jensen i, at de data, Paolo Tarantino refererer til, er for præliminære.

”Paolo Tarantino taler om den gruppe, der af mange bliver refereret til som HER2-ultralow. Der er præliminære data og hypoteser, der indikerer, at denne gruppe også kunne være target for T-DXd, men vi ved det ikke med sikkerhed endnu. Det er vigtigt, at vi holder ultralow-gruppen adskilt fra low-gruppen. Low-gruppen indgår i DESTINY-Breast04, og er en del af den godkendelses-proces, der kører nu her. Så i første omgang er det low-patienterne, vi skal rette vores opmærksom på,” siger Anne-Vibeke Lænkholm.

Paolo Tarantino fremhæver data fra fase II-studiet DAISY som argument for, at T-DXd har effekt i patienter med HER2-0 metastatisk brystkræft. Han skriver følgende: “The only study that tested T-DXd for treating HER2-0 metastatic breast cancer (the phase 2 DAISY trial) demonstrated a response rate of 30% and a duration of response of 6.8 months. Not bad for being ‘zero’”.

DAISY-studiet har undersøgt effekten af T-DXd set I forhold til patienternes HER2-ekspression. DAISY inkluderede 179 patienter med HER2-positiv, HER2-low og HER2-negativ brystkræft. Data viser, at optagelsen af T-DXd var signifikant større i HER2-low brystkræftceller, end den var i HER2-negative celler (P=0,053), men effekten af behandlingen udeblev ikke i HER2-0-gruppen.

”Data viser, at der i den HER2-positive og i HER2-low-kohorten er patienter, der får komplet respons på T-DXd. Det er der ikke i HER2-0-kohorten, men der er patienter, der opnår partielt respons. Umiddelbart kan vi uddrage, at jo lavere ekspression af HER2, des lavere effekt af T-DXd. Men der kan altså stadig spores effekt hos HER2-0’erne, og det gør DAISY-protokollen interessant.” siger Anne-Vibeke Lænkholm.

Hun tilføjer:

”Det er vigtigt at være opmærksom på, at de patienter, vi kalder HER2-0-patienter, ikke er komplet negative for HER2-receptoren. De kan faktisk have en HER2-ekspression, der er væsentlig større end dén, der ses i raske celler. Så selvom vi kalder ekspressionen for ’ultralow’, så er der mange flere HER2-receptorer end i den normale celle, hvilket jo kan være forklaringen på, at vi ser en effekt af T-DXd blandt HER2-0’erne.”

På baggrund af data fra DAISY har AstraZeneca og Daiichi, firmaerne bag præparatet, valgt at inkludere patienter med HER2-ultralow brystkræft i fase III-studiet DESTINY-Breast06, der aktuelt rekrutterer patienter. I studiet testes T-DXd op imod lægens valg af kemoterapi i HER2-low, HR+ metastatisk brystkræft, og HER2-ultralow gruppen er inkluderet som en eksplorativ population.

”Der er lang vej igen, men det kan jo ikke udelukkes, at vi kommer til at se en overbevisende effekt i HER2-ultralow gruppen også,” siger Anne-Vibeke Lænkholm.

Kontraintuitiv behandlingsstrategi

I et af sine argumenter peger Paolo Tarantino på, at der er en manglende kongruens mellem måden patologer scorer HER2 i det lave område, hvilket betyder, at den tærskelværdi, der adskiller HER2-0 fra 1+ ikke er reproducerbar. ”This makes HER2-0 a subjective entity and makes patient selection based on this biomarker unreliable,” skriver han i sit tweet.

Anders Bonde Jensen forholder sig skeptisk til denne argumentation.

”Han skriver, at en del patienter, hvis HER2-udtryk er i det lave område, er fejlklassificerede, og på baggrund heraf konkluderer han, at T-DXd kunne virker i hele HER2-0-gruppen. Det er i min optik en fejlslutning. Det gælder, at der en vis usikkerhed omkring klassifikationen af henholdsvis HER2-low og HER2-0, men det kan man ikke bruge som argument for, at en eventuel fejlklassifikation kun går den ene vej. Flere af de argumenter, Tarantino bruger til at argumentere for effekten af T-DXd i HER2-0-gruppen, kunne i virkeligheden lige så godt være argumenter imod,” siger han.

Paolo Tarantino laver, ifølge Anders Bonde Jensen, flere fejlslutninger i sin argumentation. Det gør han f.eks., når han fremhæver, at T-DXd har vist aktivitet i HER2-0-patienter med andre tumortyper end brystkræft. I DESTINY-Lung01 er der registreret flere responser på behandlingen hos patienter med HER2-0 ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

”Den slags følgeslutninger kan man ikke lave. Vi ved jo fra mange kemoterapimidler, at selv om de virker mod en slags kræft, er der andre kræftformer, hvor de slet ikke virker. Vi har at gøre med et lægemiddel, der er meget dyrt, og som kan have mange bivirkninger. Så vi skylder patienterne og samfundet at være helt sikre på, at det er fornuftigt at tage i brug i en ny målgruppe, inden vi udtaler os om en potential effektgevinst,” siger Anders Bonde Jensen.

Han tilføjer:

”Jeg vil umiddelbart mene, at det virker kontraintuitivt, at det skulle være en oplagt strategi at give patienter med et meget lavt HER2-udtryk en behandling, der targeterer netop HER2. Jeg ville i hvert fald selv være påpasselig med at gå den vej – medmindre jeg havde klare beviser for, at det virkede.”

Mangler erfaring med 0 og 1+

Indtil for ganske nylig har patologer, ifølge Anne-Vibeke Lænkholm, ikke været så optagede af at skelne de helt lave HER2-udtryk fra hinanden, da det ikke har haft behandlingsmæssig konsekvens, om en brystkræftpatient var HER2-0 eller 1+. Med introduktionen af T-DXd er det blevet vigtigt at foretage denne skelnen.

”De seneste 15 år har vi haft fokus på at skelne patienter med HER2-overudtryk fra de patienter, som ikke skulle have en HER2-rettet behandling. Vi har forbedret reproducerbarheden indenfor gruppen af HER2 overudtrykkende tumorer , og har således ikke været specielt fokuserede på 0 og 1+, men det  fokus har vi nu,” siger Anne-Vibeke Lænkholm.

Hun tilføjer:

”Lige nu er der stor forskel på, hvordan HER2-0-niveauet scores på tværs af de danske patologiafdelinger. Vi skal blive mere præcise, når vi stiller en diagnose på de lavudtrykkende tumorer, så vi kan øge graden af reproducerbarhed. Den proces behøver ikke at tage lang tid.”

Medicinrådet har fortsat ikke evalueret T-DXd i anden linje til HER2+ avanceret brystkræft. Rådets proces er blevet kritiseret fra flere kanter. Blandt andet har Kræftens Bekæmpelse af flere omgange rettet kritik og opfordret Medicinrådet til at fremskynde processen. Senest tidligere i denne måned som en reaktion på, at behandlingen nu er blevet godkendt i Norge.