Immunterapi kan muligvis erstatte resektion ved lokalavanceret dMMR endetarmskræft

ASCO-GI: Kortvarig behandling med Opdivo (nivolumab) og Yervoy (ipilimumab) demonstrerer stor effekt hos patienter med lokalavanceret endetarmskræft (RC) med mismatch reparationsdefekt (dMMR). Den immunterapeutiske strategi har potentiale til at erstatte resektion.

Det viser resultater fra et mindre dansk studie, der netop er blevet fremlagt ved det amerikanske kræftselskab ASCO’s GI-møde i midten af januar (abstract #121). I dag er neoadjuverende kemo-stråleterapi efterfulgt af resektion standardbehandling til patienter med lokalavanceret RC. De nye danske data tyder imidlertid på, at den lille subgruppe af patienter, som har dMMR, vil have gavn af at få en enkelt (eventuelt to) serie immunterapi i stedet.

”Vores data tyder på, at immunterapi bliver en konkurrent til kirurgi i subgruppen af patienter med endetarmskræft med defekt MMR,” siger Per Pfeiffer, professor og overlæge på Onkologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital og studiets førsteforfatter.

”Hvis en tumor i endetarmen har en vis størrelse, så forbehandles den med stråler forud for kirurgi. Det kan medføre betydelige bivirkninger, blandt andet bækkenproblemer, inkontinens og seksuelle gener. Nogle patienter ender med permanent stomi. Desuden er det ikke helt ufarligt for især ældre patienter at gennemgå en operation af den størrelse. Alt det kan vi skåne patienterne for ved at erstatte kirurgien med en enkelt serie immunterapi.”

Immunterapi i form af checkpoint-inhibitorer er allerede i dag standardbehandling til patienter med dMMR kolorektalkræft i metastatisk setting, og nye studier har ydermere vist meget lovende effekt af immunterapi til behandling af kolorektalkræft i de tidligere stadier. Effekten af immunterapi til behandling af RC med dMMR har kun været evalueret i få studier tidligere. Heriblandt et studie med 12 patienter, der blev publiceret i New England Journal of Medicine i juni 2022.   

Tegner meget lovende

Det danske studie inkluderede fem patienter med tidlig stadie RC med dMMR, og desuden blev to patienter behandlet uden for protokol, mens denne blev færdiggjort. Formålet med studiet var at evaluere effekt og tolerabilitet af én serie nivolumab (3 mg/kg dag 1-15) samt ipilimumab (1 mg/kg dag 1). Det primære endepunkt var antallet af patienter med klinisk komplet respons (cCR) vurderet fire uger efter behandlingen med immunterapi. Patienter, som opnåede et klinisk, radiologisk, patologisk (biopsi uden kræftceller) og molekylært CR blev tilbudt en såkaldt ’watchful waiting’ stategi uden resektion.

”Syv patienter lyder umiddelbart ikke af meget, men der er ikke mange af denne her type patienter. I Danmark har én til to procent af patienter med endetarmskræft defekt MMR. Så det er faktisk ret fantastisk, at vi allerede er lykkedes med at behandle syv patienter her i Odense,” siger Per Pfeiffer.

Fire ud af de fem patienter i studiet modtog én enkelt serie nivolumab-ipilimumab, og én patient fik to serier nivolumab-ipilimumab, da tumor fortsat var synlig ved den første kliniske vurdering ved en erfaren kirurg. Patienterne blev evalueret fire uger efter endt behandling, og data viser, at alle fem patienter opnåede cCR. Tre patienter var ctDNA-positive på diagnosetidspunktet. Efter behandling med nivolumab-ipilimumab var alle tre patienter ctDNA-negative.

Ingen af patienterne i studiet havde behov for stråleterapi, og alle patienter valgte kirurgien fra til fordel for ’watchful waiting’-strategien. Ingen patienter har haft progression eller tilbagefald efter en opfølgningsperiode på 2-12 måneder.

”Både de fem patienter i studiet og de to patienter, der er behandlet uden for protokol, har opnået klinisk komplet respons, og der er fortsat ingen af patienter, som er blevet opereret. Det er vel at mærke mere end tre år siden, at vi behandlede den første patient. Så det tegner jo rigtig lovende,” siger Per Pfeiffer.

Den immunterapeutiske strategi har, ifølge Per Pfeiffer, potentiale til at erstatte resektion, men der er brug for kirurgers ekspertise, når effekten skal vurderes, og patienterne skal kontrolleres.

”Vi monitorerer patienterne tæt for at holde øje med, om kræften vender tilbage. Og hvis den gør, vil vi gerne fange den i tide, så patienterne fortsat kan opereres. For vi ønsker jo for alt i verden ikke at stå i en situation, hvor den immunterapeutiske strategi slår fejl, og hvor vi så ikke har mulighed for at operere patienten rask, fordi sygdommen har nået at sprede sig.”

De næste skridt

Indtil nu har studiet alene pågået på den onkologiske afdeling på Odense Universitetshospital, men fremadrettet skal stort set alle andre danske kræftafdelinger også bidrage med patienter til studiet. Planen er at inkludere op imod 40 patienter over de næste år.

”Det har trukket i langdrag med at få godkendelserne i hus på alle afdelinger. Men nu er det faldet på plads, og vi er klar til udvide studiet til at køre på nationalt plan,” siger Per Pfeiffer.

Det næste spørgsmål er så, hvilke konsekvenser det kommer til at få, hvis den immunterapeutiske behandling fortsætter med at demonstrere god effekt.

”Immunterapi er jo allerede godkendt som standard til patienter med fremskreden kolorektalkræft med defekt MMR. Men hvordan får vi immunterapi godkendt til en patientgruppe, hvor sygdommen ikke har spredt sig – og hvor vi efter alt at dømme ikke vil se randomiserede studier? For det vil jo nærmest være uetisk at køre et randomiseret studie, hvis vi allerede ved, at flere patienter undgår tilbagefald med immunterapi end ved kirurgi,” siger Per Pfeiffer.