Pembrolizumab forventes godkendt mod hovedhalskræft trods manglende målopfyldelse

Selv om fase III-studiet Keynote-040, der blev præsenteret på dette års ESMO-kongres, lige akkurat ikke levede op til det planlagte mål om signifikant overlevelse for hovedhalskræftpatienter, forventes pembrolizumab godkendt alligevel.

Målet for undersøgelsen var ellers en forudsætning for at opnå en fuld markedsføringsgodkendelse for pembrolizumab (Keytruda) til behandling af hovedhalskræft fra det amerikanske lægemiddelagentur, FDA.

Pembrolizumab opnåede FDA-godkendelse i august 2016 på baggrund af resultater fra fase 1b studiet Keynote-012 på betingelse af et positivt resultat af Keynote-040.

Overlæge Claus Andrup Kristensen fra Onkologisk Klinik, Rigshospitalet, mener, at resultaterne præsenteret på ESMO er overbevisende nok til, at pembrolizumab inden for den nærmeste fremtid bliver en behandlingsmulighed for patienter med hovedhalskræft, på linje med den tilsvarende, godkendte PD1-hæmmer Opdivo (nivolumab).

”Keynote-040 er et rigtig godt studie, der viser, at pembrolizumab og Opdivo har en effekt, der kan sammenlignes. Med alt det, jeg hørte ved præsentationen af studiet, er der ikke noget, der tyder på, at det ene virker dårligere end det andet. Studiet viser, at pembrolizumab har en signifikant effekt. Den er bare ikke helt så udtalt, som man havde planlagt, den skulle være,” siger Claus Andrup Kristensen og uddyber:

”Studiets endemål var at vise med så og så stor sandsynlighed, at stoffet virker. Det mål nåede man lige præcis ikke. Men det er der en masse forklaringer på, hvorfor man ikke gjorde. Derfor kan FDA meget vel mene, at resultaterne er gode nok til en fuld godkendelse. For der er ingen tvivl om, at pembrolizumab virker på samme niveau som Opdivo.”

Overraskende kontrolarm

Den samlede overlevelse for de patienter, der i Keynote-040 fik pembrolizumab, var 8,4 måneder, mens overlevelsen i kontrolarmen var 7,1 måned. Den forskel er lige præcis ikke nok til at leve op til det effektmål, som man på forhånd havde defineret som et positivt resultat. Det er der dog, ifølge Claus Andrup Kristensen, en god forklaring på.

Ser man på Checkmate-141-studiet, der ligger til grund for godkendelsen af Opdivo, var der en betydeligt større forskel på de to grupper end i Keynote-040. Her var medianoverlevelsen i Opdivo-armen 7,5 måneder, mens den var 5,1 måneder i kontrolarmen. Der var altså to måneders forskel på overlevelsen i de to patientgrupper, der fik standardbehandling frem for immunterapi i hhv. Keynote-040 og Checkmate-141.

”Patienterne i kontrolarmen i Checkmate-studiet klarer sig overraskende godt. Der er meget, der tyder på, at årsagen til, at de klarer sig så godt, er, at en del af dem, efter de er gået ud af studiet, har fået behandling med immunterapi efterfølgende. Det kan camouflere en reel overlevelsesforskel imellem de to behandlingsarme i studiet,” siger Claus Andrup Kristensen.

Mere immunterapi på vej

Når pembrolizumab er blevet godkendt af det Europæiske Lægemiddelagentur, EMA, vil valget af, hvorvidt de danske læger skal bruge pembrolizumab eller Opdivo, afhænge af pris, hvor nem behandlingen er at give samt hvor tit den skal gives. I Danmark er det Medicinrådet, der skal tage stilling til, hvorvidt pembrolizumab skal godkendes til national ibrugtagning i hovedhalskræft, samt hvor det skal placeres i behandlingen. Claus Andrup Kristensen mener ikke, at det har den store betydning for behandlingseffekten, om man bruger den ene PD1-hæmmer frem for den anden.

Udover de to PD1-hæmmere er der flere andre immunterapeutiske stoffer på vej til behandling af hovedhalskræft, blandt andet PD-L1-hæmmeren durvalumab (Imfinzi). På ESMO blev der præsenteret fase II-resultater for durvalumab, der viste en responsrate på 16 procent, hvilket mere eller mindre svarer til den, man så i Keynote- og Checkmate-studierne. Desuden blev vist en progressionsfri overlevelse på 2,1 måneder og en gennemsnitlig samlet overlevelse på 7,1 måneder, hvilket også stemmer overens med resultaterne for PD1-hæmmerne.

Mens Opdivo og pembrolizumab virker ved at blokere receptoren PD-1, som sidder på overfladen af aktiverede T-celler, blokerer durvalumab liganden PD-L1, som ofte er overudtrykt på kræftceller.