Nyrekræft-onkologer i skarp kritik: Dansk kræftbehandling sakker bagud
Den danske faggruppe for nyrekræft, DaRenCa, retter i et brev skarp kritik af Medicinrådets tilgang til evidensen bag ny kræftmedicin og gentagne afvisninger af internationalt anbefalede behandlinger mod metastatisk nyrekræft.
”Al den tid, hvor patienterne i Danmark ikke har mulighed for at modtage den bedste behandling for deres metastatiske nyrekræft, vil Danmark distanceres af de lande, vi sammenligner os med,” skriver Dansk Renal Cancer Gruppe (DaRenCa) i et brev til Medicinrådet, som Onkologisk Tidsskrift har fået indsigt i.
DaRenCa skrev og sendte brevet til Medicinrådet i december, efter at rådet i november afviste endnu en kombinationsbehandling bestående af en tyrosinkinase-hæmmer (TKI) og en immun-checkpointhæmmer (IO), som de internationale guidelines anbefaler. Denne gang var det kombinationen af lenvatinib og pembrolizumab, hvis effekt, ifølge DaRenCa, er af en hidtil uset størrelse inden for metastatisk nyrecellekarcinom og har vist bedst effekt af alle TKI+IO-kombinationer.
Behandlingskombinationen har en objektiv responsrate på 71 procent, og 17,2 procent opnår komplet remission. Lenvatinib+pembrolizumab medfører derudover lang progressionsfri overlevelse på 23,9 måneder sammenlignet med sunitinib på 9,2 måneder, som er dansk standard for patienter med god prognose og for patienter med dårlig prognose, som ikke tåler dobbelt immunterapi.
DaRenCa opfordrer derfor Medicinrådet at genoverveje beslutningen.
”Danmark er […] det eneste land i Vesteuropa, hvor vi ikke kan tilbyde en kombination med checkpoint-hæmmer og tyrosinkinase inhibitor til patienter med metastatisk nyrekræft. Dette til trods for, at de europæiske guidelines for behandling af nyrekræft anviser dette. Vi er således ikke på internationalt niveau i vores behandling,” skriver gruppen.
DaRenCa: Vi er direkte på vej mod 3. division
DaRenCas onkologiske gruppe rummer tre læger, hvor den ene, overlæge Anne Kirstine Hundahl Møller, også er formand for Medicinrådets fagudvalg for nyrekræft. Hun er ikke vendt tilbage på Onkologisk Tidsskrifts henvendelse i december, men DaRenCa-medlem og afdelingslæge ved Aarhus Universitetshospital, Niels Fristrup, uddyber kritikken over telefon.
”Vi kører med 120 km/t lige mod tredje division,” siger han og fortsætter:
”Er det, dét vi ønsker som samfund? Er det den politiske ambition, at vi vil nøjes med den næstbedste kræftbehandling og spare pengene? For så har befolkningen ret til at vide det.”
Niels Fristrup forstår ikke, at man i Danmark har haft høje ambitioner med hensyn til kræftdiagnostikken og ovenikøbet er lykkes med at løfte den de seneste 10-15 år, og man så samtidig er så uambitiøs med hensyn til medicinsk kræftbehandling.
”Vi har fået kræftplaner på kræftplaner for at få diagnostikken og overlevelsen op på internationalt niveau, og når vi så er ved at være på linje med de lande, vi normalt sammenligner os med, så vælger vi at forsinke den moderne kræftbehandling, så vi falder bagud igen. Det forstår jeg ikke et klap af,” siger Niels Fristrup.
”Over det seneste halvandet år er der blevet publiceret fire store fase III-studier på TKI+IO-kombinationer, der overordnet finder samme resultat. Der er små forskelle studierne i mellem, men samlet viser de, at behandlingskonceptet TKI+IO er en rigtig god idé for langt de fleste patienter med metastatisk nyrecellekarcinom.”
Dobbeltimmunterapi er ikke for alle
I Medicinrådets evaluering af lenvatinib+pembrolizumab sammenligner rådet TKI+IO-kombinationen med dobbeltimmunterapi (nivolumab+ipilimumab), som lige nu tilbydes de intermediær og dårligst stillede patienter.
I praksis er det dog langt fra alle patienter i denne gruppe, som rent faktisk er egnet til dobbeltimmunterapi på grund af andre sygdomme, der gør dobbeltimmunterapi for risikabel eller utålelig. Derfor er det vigtigt at have muligheden for at anvende TKI+IO, pointerer Niels Fristrup. På den måde er Medicinrådets tilgang til at vurdere behandlinger ikke afstemt den kliniske virkelighed, mener han.
”En del patienter i intermediær og dårlig prognosegruppe kan ikke tåle dobbeltimmunterapi af en række årsager, og dem bliver vi nødt til kun at give sunitinib, som er en underlødig behandling. Blandt andet derfor anbefaler man på internationalt niveau TKI+IO-kombinationer til denne gruppe. Dobbeltimmunterapi og TKI+IO’er er sidestillet (i guidelines, red.), men det betyder ikke, at kombinationerne er lige gode til alle,” siger han.
I de internationale vejledninger fra både ESMO, European Association of Urology (EAU) og National Comprehensive Cancer Network (NCCN) lyder anbefalingerne til førstelinjebehandling mod metastatisk nyrekræft med den bedste prognose:
- Lenvatinib+pembrolizumab
- Axitinib+pembrolizumab
- Cabozantinib+nivolumab
Ved Intermediær/dårlig prognose tilføjes ipilimumab+nivolumab til listen.
Fokus på samlet overlevelse er forældet
Medicinrådet har i deres afvisning også lagt vægt på, at der endnu ikke er modne data på samlet overlevelse (OS) for lenvatinib og pembrolizumab-kombinationen, men OS er ikke længere et godt endemål for nyrekræft, skriver DaRenCa i brevet.
”Overall Survival (OS) er ikke længere den bedste parameter for at vurdere effekten af en behandling, da den bliver påvirket af de efterfølgende behandlinger, som patienterne vil blive tilbudt. I nyrekræft er det almindeligt, at patienterne modtager tre eller flere behandlingslinjer. Patienterne kan ofte være på de efterfølgende behandlinger i flere år. PFS2 (Time to Second Objective Disease Progression) bør anvendes fremadrettet,” skriver DaRenCa.
Niels Fristrup uddyber DaRenCas holdning.
”Samlet overlevelse er et gammelt mål fra en tid, hvor den eneste mulighed var kemoterapi eller ingenting. Altså første behandlingsmulighed og en kort restlevetid. I dag bliver OS sammenstykket og udvandet af efterfølgende behandlingsmuligheder, og du ved derfor reelt ikke, hvad du kigger på, når du kigger på OS. Vi foreslår, at man i stedet anvender PFS2, da det siger noget om tiden, inden der også er sygdomsprogression på efterfølgende behandling. Fordelen er samtidig, at du ikke behøver at vente så lang tid på at få data,” siger han og fortsætter:
”Og så skal vi huske på, at alle landene, vi sammenligner os med, bortset fra Norge, gerne godkender behandlinger på PFS-data alene. Hvis vi i Danmark vil vente på modne OS-data ved metastatisk nyrekræft, før nye behandlinger kan godkendes, er konsekvensen, at behandlingerne bliver årevis forsinkede med en deraf alvorlig konsekvens for patienterne.”
En gennemgang af RCT-studier med blandt andet PFS2 som endemål, publiceret i tidsskriftet Journal of Clinical Oncology, finder, at PFS2 er et pålideligt mål og god indikator på overlevelse.
Den danske model skal revurderes
En del af begrundelsen for Medicinrådets afvisninger af TKI+IO-behandlingerne ligger i økonomien og prisforskellene mellem behandlingerne. Men så må myndighederne finde en model, hvor vi som samfund kan få moderne kræftbehandling på hospitalerne på linje med andre lande, mens vi sikrer os en skarp pris, siger Niels Fristrup.
”Selvfølgelig skal økonomi have en indflydelse på Medicinrådets afslag, og behandlingerne er uden tvivl dyre. Så vi bør og skal forhandle priserne på de nye lægemidler. Men jeg forstår ikke, at vi, som et lille land, forsøger at forhandle vores egen pris. Vi har jo ingen magt i sådan en forhandling,” siger han og fortsætter:
”Vi dækker måske én procent af markedet. Det er et udtryk for naivitet at tro, at vi kan lave en seriøs forhandling på det grundlag. Man må derudover også spørge sig selv: Hvis alle andre lande kan godkende de her behandlinger, hvorfor kan vi så ikke?”
Niels Fristrup mener i stedet, at danske myndigheder bør arbejde målrettet på at lave et samarbejde med andre EU-lande om at forhandle lægemiddelpriser på EMA-godkendte lægemidler, mens de europæiske kliniske fagselskaber – eksempelvis ESMO (European Society for Medical Oncology) – udformer retningslinjerne for hver enkelte kræftform.
Svar fra Medicinrådet
Den 11. januar svarer Medicinrådet DaRenCa i et brev. Her lyder det fra rådet:
”Tak for jeres brev af 16. december 2022, hvor I redegør for jeres uenighed i Rådets beslutning om ikke at sidestille lenvatinib i komb. med pembrolizumab med nivolumab i komb. med ipilimumab på rådsmødet den 23. november 2022.”
”På rådsmødet den 23. november 2022 blev sagen vedr. lenvatinib i komb. med pembrolizumab til behandling af mRCC behandlet i Rådet.”
”Baseret på de indsendte data konkluderede Rådet, at lenvatinib i kombination med pembrolizumab kan bremse sygdomsudviklingen i en periode, men Rådet finder det ikke dokumenteret, at behandlingen forlænger patienternes levetid sammenlignet med den behandling, patienterne får i dag (sunitinib til patienter i god prognosegruppe og nivolumab i kombination med ipilimumab til patienter i intermediær/dårlig prognosegruppe). Da omkostningerne forbundet med brugen af lenvatinib i komb. med pembrolizumab er meget høje og væsentlig højere end nuværende standardbehandling, besluttede Rådet ikke at anbefale lenvatinib i komb. med pembrolizumab som ny standardbehandling til patienter med mRCC i både god og intermediær/dårlig prognosegruppe.”
”Rådet finder, at lenvatinib i komb. med pembrolizumab har vist gode resultater for objektiv responsrate og progressionsfri overlevelse. Det fremgår også af vurderingen, hvor der står: ’lenvatinib i kombination med pembrolizumab kan bremse sygdomsudviklingen i en periode’.”
”Af jeres brev fremgår det, at vurderingen ikke bygger på de relevante effektmål. De relevante effektmål diskuteres i fagudvalget i forbindelse med vurderingen af et lægemiddels effekt. Fagudvalget vedr. nyrekræft har vurderet, at OS er et relevant effektmål for vurderingen af lenvatinib i komb. med pembrolizumab, og vi er enige i dette.”
Sammenligning med andre landes priser
”Vi kender ikke andre landes forhandlede lægemiddelpriser, da de er fortrolige. Sådan vil firmaerne have det. Derfor ved vi ikke, hvad de betaler for de samme lægemidler i andre lande. Derudover er det vigtigt at være opmærksom på, at Medicinrådet sammenligner de nye lægemidler med den behandling, der er dansk klinisk praksis. Derfor kan balancen mellem pris og effekt se markant anderledes ud i andre lande.”
”Medicinrådet er som jer opmærksomt på, at nogle patienter i intermediær/dårlig prognosegruppe ikke tåler nivolumab i komb. med ipilimumab og potentielt ville kunne have gavn af behandling med en TKI samt immunterapi. Effekten af lenvatinib i komb. med pembrolizumab i den gruppe er dog ikke omfattet af virksomhedens ansøgning, komparator er ikke den rigtige, og omkostningseffektiviteten er derfor ikke undersøgt.”
