Professor: Ny anti-hormon kombination bliver sandsynligvis standard mod ikke-metastatisk tilbagefalden prostatakræft

Kombinationsbehandling med Xtandi (enzalutamid) plus androgen kastrationsbehandling (ADT) reducerer risikoen markant for sygdomsspredning ved ikke-metastatisk tilbagefald af prostatakræft, viser nye langtidsdata. Kombinationen kan meget vel blive ny standardbehandling, vurderer professor Andreas Røder.

Vurderingen er baseret på de nye resulater fra EMBARK-studiet med fem års opfølgning, der viser, at kombinationsbehandlingen forlænger den metastasefri overlevelse (MFS) og giver patienter en markant lavere risiko for progression.

Ved medianopfølgningen på 60,7 måneder var der en 58 procents reduktion i risikoen for metastaser eller død ved kombinationsbehandlingen sammenlignet med ADT-monoterapi (HR 0,42, 95 % CI 0,31-0,61, P<0,0001). 

Ifølge Andreas Røder er resultaterne stærke. Han er overlæge og leder af Copenhagen Prostate Cancer Center på Rigshospitalet samt professor i urologi på Københavns Universitet og har selv bidraget til studiet.

“Det er et spændende studie, hvis resultater vi har ventet længe på. Det er bevis for, at enzalutamid – og generelt new hormonal agents – er den nye vej frem og vil få en placering i behandlingslinjerne for langt de fleste stadier af prostatakræft. Med de her resultater vil kombinationsbehandlingen meget vel blive en ny førstelinjebehandling for patientgruppen,” siger han. 

De nye resultater fra EMBARK-studiet blev præsenteret på det amerikanske urologiske selskabs (AUA) årsmøde i USA i begyndelsen af maj. Det randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg inkluderede 1.068 patienter med højrisiko biokemisk recidiverende prostatacancer (BCR), som blev randomiseret 1:1:1 og fulgt i gennemsnitlig 60,7 måneder. Gennemsnitsalderen var 69 til 70 år og en tredjedel af deltagerne havde før modtaget hormonterapi, og 76 procent havde PSA ≤10. 

Hurtig klinisk implementering

De fem-årige MFS-rater var 87,3 procent med kombinationsbehandlingen sammenlignet med 71,4 procent med ADT (Leuprorelin) alene. Resultaterne var konsistente på tværs af subgrupper inklusive PSA-fordoblingstid, baseline PSA og tidligere hormonbehandling.

Der blev også observeret betydelige forsinkelser i tiden til PSA-progression (HR 0,07, 95 % CI 0,03-0,14, P<0,0001) og tiden til den første nye behandling med antineoplastiske midler  (HR 0,36, 95 % CI 0,26-0,49, P<0,0001) med kombinationen.

“Det er tydelige beviser for, at behandlingen kan udskyde tiden til metastaserende sygdom, og det er glædeligt. Det er endnu en ny dokumentation for, at de her lægemidler og hormonbehandling ved alle stadier af prostatakræft har en plads,” siger Andreas Røder og kalder det fremtidens behandling.

“Vi har gået og ventet på de endelige data for at kunne komme i gang med en mere effektiv hormonbehandling til de patienter, det er relevant for, og derfor ser jeg frem til, at vi hurtigst muligt kan komme i gang med at implementere det klinisk,” siger han.

De foreløbige data for den samlet overlevelse (OS) viste også positive takter til fordel for kombinationsbehandlingen (HR 0,59, 95 % CI 0,38-0,90, P=0,0142), men data var ikke statistisk signifikante.

Mangler yderligere data

EMBARK-studiet evaluerede også enzalutamid-monoterapi versus leuprorelin-monoterapi, hvor enzalutamid-armen var statistisk overlegen i forhold til MFS (HR 0,63, 95 % CI 0,46-0,87, P=0,0049). Der mangler dog yderligere data for netop den tredje arm i studiet, som ifølge Andreas Røder er særlig interessant.

“Man kunne forestille sig, at det er enzalutamid, der driver effekten, og derfor er spørgsmålet, om det kan være nok at give enzalutamid alene. De data har vi ikke endnu, men det vil potentielt have en stor betydning, da monoterapi er forbundet med færre bivirkninger,” siger han. 

OS blev også forlænget ved enzalutamid-monoterapi, men fordelen var af beskeden klinisk betydning, og data var ikke fuldstændige, understregede hovedforfatteren bag studiet ved præsentationen.

Derudover mangler yderligere data for bivirkninger ved intensiveret behandling og OS-rater også at blive publiceret, peger Andreas Røder på.

Behandlingspauser afspejler den kliniske hverdag

EMBARK-studiet var designet, så patienter fik behandlingspause eller intensiveret deres respektive behandling alt efter deres PSA-niveau. 

Grænseværdien var 0,2 ng/ml i uge 37, hvor patienter under kunne få en pause, – behandlingen blev dog genoptaget ved PSA-stigning –, mens patienter <0,2 ng/ml i uge 37 gennemgik en intensivering af behandlingen.  

Medianvarigheden af behandlingspausen var højest i enzalutamid-kombinationsarmen med 20,2 måneder sammenlignet med 11,1 måneder i enzalutamid-monoterapi-gruppen. 

“Det er et interessant element, fordi det i høj grad afspejler den kliniske hverdag, hvor der også vil være behandlingsstop eller dosisændringer, når vi behandler patienter med tilbagefald,” siger Andreas Røder.

Andelen af patienter i kombinations-, leuprorelin- og enzalutamid-armene, som havde PSA <0,2 ng/ml i uge 36, var henholdsvis 90,9 procent, 67,8 procent og 85,9 procent.

Tiden af PSA-stigning er særlig vigtig

Omkring 25 procent af prostatacancer-patienter vil indenfor 10 år efter at have gennemgået kurativ behandling som prostatektomi eller strålebehandling opleve stigende PSA-niveauer. Det er dog ikke alle patienter, der har behov for behandling, selvom PSA stiger, da det afhænger af andre faktorer, som aggressiviteten af tumoren og komorbiditet.

Klinisk praksis er i dag at påbegynde hormonbehandling for at udskyde tiden til progression, men udfordringen har været, at man ikke kender det optimale tidspunkt at påbegynde behandlingen. 

Det forklarer Andreas Røder, der samtidig peger på, at der har været en fornemmelse af, at den hormonbehandling, der anvendes i dag, ikke er effektiv nok. Her giver EMBARK-studiet ny indsigt til den forståelse, da et af inklusionskriterierne var hastigt stigende PSA efter tidligere kurativ behandling.

“Det står klart, at 30 procent af patienterne i studiet, der fik kastrationsbehandling alene, fik metastaser inden for fem år, hvilket ikke er en ubetydelig risiko. Uden behandling må vi antage, at endnu flere patienter ville have fået metastaser hurtigt,” siger han.

“Det viser os, at der er plads til intensivering i behandling for at undgå fremkomst af metastaser og forlænge overlevelsen. Og jeg tror ikke, vi har set det sidste til kombinationer af behandlinger i denne patientgruppe,” siger han.

Håber på hurtig godkendelse

Selvom resultaterne har været længe ventede, er de ikke yderst overraskende, da flere forsøg af kombinationsterapier med ‘new hormonal agents’ har vist lignende tendenser for andre stadier af prostatacancer. Det drejer sig blandt andet om fase III-studierne AFFIRM, PREVAIL, PROSPER, ENZAMET og ARCHES.

Der er derfor tale om en indikationsudvidelse, såfremt behandlingen godkendes i Danmark, da kombinationen allerede anvendes herhjemme til kastrationsresistent sygdom og hormonsensitiv metastatisk sygdom. Andreas Røder håber derfor, at behandlingen kan indføres relativt hurtigt herhjemme, der kalder det en ‘no brainer’.

“Man kan håbe på, at behandlingen hurtigt kan tages i brug, og vi på den måde undgår en lang regulatorisk proces, da lægemidlerne allerede er i anvendelse til andre stadier af prostatakræft,” siger han.

De mest almindelige behandlingsfremkaldende bivirkninger var hedeture og træthed i kombinations- og leuprorelin-grupperne og gynækomasti i enzalutamid-monoterapi-gruppen. Den mest almindelige uønskede hændelse, der førte til seponering af behandlingen, var træthed. Ingen førte til døden i nogle af armene.