Måling af ctDNA skal spare patienter for unødig tarmoperation

Kan måling af cirkulerende tumorDNA (ctDNA) bruges til at finde ud af, hvem der kan spares for operation, når der efter polypfjernelse ved koloskopi tilfældigt bliver fundet tidlig tarmkræft?

Det vil en gruppe danske forskere forsøge at svare på i et nationalt, multidisciplinært investigator‐initieret forskningsprojekt, der er støttet med 200.000 kr. af DCCC (Danish Comprehensive Cancer Center).

”Lige nu går vi med livrem og seler og opererer alt for mange. Håbet er, at vi i fremtiden kan operere de rigtige og samtidig ikke slipper for mange gennem nettet, som skulle have være opereret. Vi håber, at vi ved at bruge ctDNA kan spare omkring 100 patienter om året for at få fjernet et stykke af deres tarm,” siger en af initiativtagerne til projektet Mads Falk Klein, ph.d., lektor, Kirurgisk Afdeling, Herlev og Gentofte Hospital.

{snippet post-asco}

Inspirationen til projektet kommer blandt andet fra IMPROVE-studierne, hvor danske forskere undersøger, om markører i blodet kan vise, om tarmkræftpatienter har tilbagefald efter behandling. I det nye projekt vil Mads Falk Klein og det øvrige forskerhold bruge ctDNA-teknikken til de situationer, hvor der tilfældigt findes kræft, når patienter får fjernet polypper i forbindelse med koloskopi (kikkertundersøgelse af tarmen).

Det er en patientgruppe, hvor man ikke har brugt ctDNA før, fordi patienterne har så minimale mængder tumor-DNA i cirkulation i blodet, at det først er nu, at teknikkerne er gode nok til, at man kan måle det.

”Der kommer flere og flere af disse patienter, som følge af at vi startede tarmkræftscreening for nogle år siden. Derfor får flere og flere fjernet en lille polyp, som man ikke tror, der er kræft i, men som kan vise sig at være tidlig tarmkræft. Det rejser det kliniske dilemma, om patienterne er færdigbehandlede med polypfjernelse, eller om de skal have fjernet et stykke tarm – såkaldt tarmresektion,” siger Mads Falk Klein.

Som det er i dag, træffes beslutningen om tarmresektion ud fra en histologisk undersøgelse af polyppen, hvor der kigges efter forskellige karakteristika og risikofaktorer, primært i forhold til om kræften tænkes at have spredt sig til lymfeknuderne. Selv de patienter, der er i høj risiko for at have spredning til lymfeknuderne, har dog max 15-20 procent risiko for at have rester af kræft tilbage.

”Hos omkring 80 procent af alle dem, vi tilbyder operation, er der ikke mere sygdom. Men vi udsætter dem alligevel for det kirurgiske indgreb, fordi vi ikke kan være sikre på, om der er mere kræft eller ej. Tit tror vi ikke, at der er mere, men polyppen kan være fjernet på en måde, så vi ikke rigtigt kan udtale os om risikofaktorerne. Det er vedtaget i vores retningslinjer, at det er en risikofaktor i sig selv, hvis man ikke kan vurdere, om der er risikofaktorer eller ej,” siger Mads Falk Klein.

Ekstra følsom metode

Første skridt for Mads Falk Klein og resten af forskerholdet er at lave et pilotstudie for at se, om målemetoden er følsom nok. De vil gøre brug af en ekstra følsom metode, kaldet MRDetect, som Claus Lindbjerg Andersen fra Molekylær Medicinsk Afdeling (MOMA) på Aarhus Universitetshospital har været med til at udvikle.

”Udfordringen med ctDNA er, at der skal noget tumorvolumen til for, at man kan måle det. Nogle af de berørte patienter har måske kun en enkelt lymfeknude med tumor-DNA i. Det er en meget lille mængde sygdom at måle på. Så i første omgang vil vi finde ud af, om MRDetect kan finde dem, der har restsygdom præcist nok til, at vi kan bruge metoden,” siger Mads Falk Klein.

Fordelen ved MRDetect er, at den gør brug af helgenomsekventering, hvor den enkelte patients primærtumor bliver sekventeret, og der derfra ledes efter titusindvis af tarmkræftspecifikke tumormutationer i blodet. I de tidligere metoder har man udvalgt og ledt efter op til 16 mutationer.

”Vi udnytter, at vi kan lede efter nærmest alle de mutationer, der er i tumor, og dermed øge følsomheden i forhold til at finde de tumorrester, der cirkulerer. Det er personlig medicin på den måde, at det er præcis den enkeltes patients tumormutationer, vi leder efter. Det øger følsomheden yderligere, at man ved præcis, hvordan den ser ud,” siger Mads Falk Klein.

I pilotprojektet vil forskerne tage blodprøver før og efter operation på omkring 70 patienter, som bliver henvist til tarmresektion efter de nuværende retningslinjer, og se, om de via ctDNA-måling kan finde eventuel restsygdom.

Forventningen er, at omkring ti ud af de 70 patienter vil have restsygdom, og håbet er at kunne identificere syv ud af de ti ved hjælp af ctDNA. Hvis metoden er følsom nok til det, går forskerne videre med et randomiseret studie, hvor der forventeligt skal deltage omkring 500 patienter. Her randomiseres patienterne til beslutning om operation eller ej på baggrund af enten ctDNA eller de nuværende kriterier. På dem måde vil forskerne finde ud af, om det er lige så sikkert at bruge ctDNA som den nuværende metode.

”Vi håber først og fremmest, at vi kan finde dem, der har noget sygdom tilbage, og at vi på den måde kan sikre, at vi opererer de rigtige og ikke udsætter patienterne for unødig stor kirurgi,” siger Mads Falk Klein.

Vil spare 100 om året for operation

Tarmresektionen foregår for det meste uden komplikationer og uden de store langtidsfølger, oplyser Mads Falk Klein. Nogle gange drejer det sig dog om en polyp i endetarmen, hvor fjernelsen af tarmen medfører en risiko for enten midlertidig stomi – hvilket næsten alle patienter får – eller permanent stomi. Patienterne kan også få senfølger i form af ikke at kunne holde på afføringen eller at skulle rende på toilettet hele tiden.

”Tarmresektion er et omfattende indgreb, og det kan nogle gange virke voldsomt, f.eks. på ældre mennesker med komorbiditet, at skulle kastes ud i det. Derfor vil det være en kæmpe fordel, hvis vi kan bruge ctDNA til at komme med et kvalificeret byd på, om der er sygdom tilbage eller ej. Så kan vi sige til folk med sikkerhed, at der er mere kræft, og de derfor skal opereres, eller de kan slippe for at skulle udsættes for et kirurgisk indgreb, fordi der ikke er mere sygdom,” siger Mads Falk Klein.

Hos cirka 300 patienter om året i Danmark er risikoen for kræftrester så lille, at de ikke behøver en tarmresektion. For omkring 150 om året følges polypfjernelsen op med en tarmresektion. Enten fordi der er risikofaktorer, der gør, at man er bange for lymfeknudespredning, eller fordi man kan se på polypfjernelsen, at der sidder celler i kanten, og man derfor skal ind og fjerne mere. Kun 15-20 procent af de 150 årlige patienter har imidlertid restsygdom.

”Det vil sige, at man kunne spare omkring 100 mennesker om året for tarmresektion – med alle de risici for både komplikationer og død, som er forbundet med det,” siger Mads Falk Klein.

Der vil også være en del penge at spare ved at kunne undlade at operere så mange, påpeger Mads Falk Klein. Han anslår, at det koster i omegnen af 100-150.000 kr. per operation.

”Det foregår på en operationsstue med avanceret udstyr, som i sig selv koster 30.000 kr. at bruge. Hertil kommer indlæggelse i et par dage, komplikationer osv., samt opfølgning og de senkomplikationer, som kan komme. Så hvis vi kan spare 100 patienter om året, vil det kunne mærkes,” siger Mads Falk Klein.

Planen er, at pilotprojektet startes op i sensommeren, og at resultaterne er klar et-halvandet år efter.