Kirurgi er generelt ikke en fordel ved oligometastatisk kræft i mavesæk og mavemund

ASCO:  Patienter med begrænset metastatisk kræft i mavesæk og mavemund (oligometastatisk sygdom) har over en bred kam ingen gavn af kirurgi efter systemisk induktionsterapi – tværtimod. Patienter med retroperitoneale lymfeknudemetastaser (RPLN) udgør dog en undtagelse, og her bør fokus rettes hen i fremtidige studier.

Det viser resultater fra fase III-studiet IKF-575/RENAISSANCE, som blev præsenteret på en oral session på det amerikanske onkologiske selskab ASCO’s årsmøde i begyndelsen af juni (abstract #LBA4001).

Kirurgi eller ej? Det har længe været et åbent spørgsmål, hvad angår patienter med oligometastatisk kræft i mavesæk og mavemund. At dømme efter data fra IKF-575/RENAISSANCE lader svaret til at være nej for langt de fleste patienter; bortset fra den mindre andel af patienterne, som har RPLN-sygdom.

”Studiet falder negativt ud og fortæller os, at strategien med at operere patienter med oligometastatisk kræft skal tænkes om – fordi de opererede patienter ikke levede længere, end hvis vi undlader at operere,” siger Morten Mau-Sørensen, overlæge på Afdeling for Kræftbehandling ved Rigshospitalet.

”Samtidig giver studiet os et hint om, hvilke patienter vi skal koncentrere os om i fremtidige studier, nemlig patienter med lymfeknudesygdom, som endnu ikke har spredt sig til et andet organ. Deres kræftsygdom er endnu ikke så fremskreden, og derfor giver det god mening, at der her kan være noget at hente ved at operere.”

OS-kurverne krydser

Studiet inkluderede 183 patienter med tidligere ubehandlet oligometastatisk kræftsygdom i mavesæk eller mavemund, som enten kun havde RPLN metastaser eller maksimalt ét organ, der potentielt kunne reseceres radikalt eller kontrolleres lokalt med eller uden RPLN. De blev behandlet med fire serier kemoterapi (FLOT). Patienter, der var HER2-positive fik tillagt trastuzumab, mens PD-L1-positive patienter fik Opdivo (nivolumab) oveni FLOT. De 141 patienter, der ikke var progredieret efter fire serier FLOT blev randomiseret 1:1 til radikal komplet kirurgisk resektion af primær sygdom og metastaser efterfulgt af FLOT (Arm A) eller FLOT uden kirurgi (Arm B).      

ITT-populationen bestod af 139 patienter (Arm A, 67; Arm B, 72). 20 procent havde RPLN metastaser alene, 58 procent havde organmetastaser og 22 procent havde begge dele. 91 procent af patienterne i Arm A fik foretaget det kirurgiske indgreb, og R0-resektionsraten var 82 procent. 30-dages og 90-dages mortaliteten hos de opererede patienter var henholdsvis 3 procent og 8 procent.

42 procent af patienterne i Arm A og 71 procent i Arm B fik minimum fire ekstra serier FLOT post kirurgi eller post randomisering. Øget tidlig mortalitet i Arm A førte til, at kurverne krydsede med OS 25 procent og 75 procent-kvartiler på henholdsvis 10 versus 14 måneder og 65 versus 41 måneder i henholdsvis arm A og Arm B.

Om end den samlede patientgruppe ikke havde fordel af kirurgisk intervention, vandt patienter med RPLN en del ekstra levetid som følge af kirurgien. Den mediane OS blandt RPLN-patienter i kirurgiarmen var således 30 måneder versus 17 måneder i FLOT-armen, og den femårige OS var henholdsvis 38 procent og 19 procent. I abstractet konkluderes det, at man i fremtidige kirurgiske studier alene bør inkludere patienter med RPLN-sygdom og ekskludere patienter, som ikke responderer på FLOT og patienter med peritoneal sygdom. Den konklusion er Morten Mau-Sørensen enig i.

”Kurverne krydser, hvilket viser, at man taber en del patienter i starten i kirurgiarmen. Vi ser til gengæld også, at der er nogen af de patienter, som er blevet opereret, som bliver langtidsoverlevere – faktisk flere end i kemoterapiarmen. Det er vigtig information i forhold til fremtidige studier. Det indikerer, at patienter med lymfeknudesygdom, kan få rigtig meget ud af at blive opereret – især hvis vi samtidig gør noget ud af at sænke den postoperative mortalitet ved for eksempel at trække patienter med dårlig performancestatus og meget komorbiditet ud af ligningen,” siger han.  

Et nyt syn på data

Studiet skulle planmæssigt have randomiseret 176 patienter, hvilket krævede en inklusion af 271 patienter. Rekrutteringen blev imidlertid stoppet efter, at studiet havde inkluderet 183 patienter grundet en langsom inklusionsrate. I abstractet lyder det, at afvigelsen har haft minimal påvirkning på den statistiske power.

”Det har vist sig rigtig vanskeligt at rekruttere og randomisere patienter til kirurgisk intervention. Så selvom studiet ikke nåede at rekruttere det planlagte antal patienter, så har jeg dyb respekt for, at det er lykkedes dem at rekruttere så mange patienter, som de har. Aktuelt baserer de fleste af de strategier, vi anvender i oligometastatisk sygdom, sig på meget små ikke-randomiserede studier. Så det her studie bidrager med rigtig meget ny og vigtig viden,” siger Morten Mau-Sørensen.

I Danmark kører der aktuelt et studie (LEVECA), som undersøger effekten af radikal kirurgi for avanceret kræft i mavesæk eller mavemund med oligometastatisk disseminering.

”Det vil være relevant at se på, om data fra IKF-575/RENAISSANCE-studiet kan have betydning for LEVECA-studiet fremadrettet,” siger Morten Mau-Sørensen.

Udfordrer definitionerne

Begrebet oligometastatisk sygdom er udviklet over årene. For år siden var der bred konsensus om, at det ikke var muligt at kurere kræftpatienter med dissemineret sygdom. Efterhånden er der kommet flere studier til, som har vist, at det er muligt at operere patienter, hvis sygdom kun har metastaseret i begrænset omfang, oligometastatisk sygdom.

Oligometastatisk sygdom er defineret på baggrund af en såkaldt konsensusundersøgelse, der blev foretaget blandt førende kræfteksperter rundt om i verden. De kom i fællesskab frem til, at definitionen både burde inkludere kræftpatienter med lymfeknudemetastaser og patienter med få metastaser i et andet organ.

”Efter at have set resultaterne fra IKF-575/RENAISSANCE-studiet er det værd at overveje, om den definition skal udfordres. Måske skal begrebet defineres, så det alene inkluderer patienter med lymfeknudemetastaser – og ikke patienter, hvis sygdom har spredt sig til andre organer,” siger Morten Mau-Sørensen.