Ny analyse: Visse patienter med operabel mavekræft kan måske få gavn af immunterapi

ESMO-GI:  Patienter med tidligere ubehandlet lokalavanceret operabel gastrisk- eller gastroøsofageal (GEJ) kræft opnår bedre patologisk komplet respons (pCR) med neoadjuverende og adjuverende Keytruda (pembrolizumab) plus kemoterapi frem for kemoterapi alene, men behandlingen fører ikke til forbedring i eventfri overlevelse (EFS). For udvalgte subgrupper kan strategien imidlertid vise sig favorabel.

Det viser de endelige resultater fra fase III-studiet KEYNOTE-585, som blev præsenteret på det europæiske onkologiske selskab ESMO’s GI-møde i slutningen af juni i år (abstract #LBA3). Resultaterne bekræfter således billedet fra den tredje interimanalyse af KEYNOTE-585.

”Resultaterne fra den endelige analyse viser ikke noget nyt. Studiet falder negativt ud, og vi kan konkludere, at der for den brede patientgruppe ikke er en overlevelsesgevinst at hente ved at give neoadjuverende og adjuverende pembrolizumab plus kemoterapi,” siger Lene Bæksgaard, overlæge på Onkologisk Klinik ved Rigshospitalet.

Hun overværede præsentationen af KEYNOTE-585 på ESMO GI, og her blev der præsenteret data fra en række subgruppeanalyser, som indikerede, at immunterapi potentielt kan vise sig relevant for udvalgte subgrupper. 

”Det tyder på, at patienter med MSI-high sygdom samt patienter med en CPS-score over 10  havde en bedre hazard ratio for overlevelse. For de patienter kan behandlingen formentlig blive relevant. Jeg tror, at det er sandsynligt, at vi vil se det samme billede som for de immunterapeutiske førstelinjestrategier, hvor der også er selektion i forhold til graden af PD-L1-ekspression.” 

Et samlet billede

Der pågår aktuelt flere andre studier i gastrisk – og GEJ-kræft, der undersøger effekten af at give immunterapi plus kemoterapi i den neoadjuverende og adjuverende setting. Tilsammen vil disse studier formentlig kunne afklare, hvilke patienter strategien er relevant for, siger Lene Bæksgaard.

”Til dissemineret sygdom er immunterapi blevet godkendt til PD-L1-positive patienter med varierende grad af PD-L1-overekspression. Eksempelvis er CheckMate 649-studiet blevet godkendt til target-populationen med en CPS-score over fem procent. Og for nylig er pembrolizumab plus kemoterapi også blevet godkendt herhjemme til patienter med samme CPS-score på baggrund af en subgruppeanalyse fra KEYNOTE 859. Så vi kan nok forvente at se det samme billede ved lokalavanceret resektabel sygdom.” 

De igangværende studier, som Lene Bæksgaard  henviser til, er MATTERHORN og DANTE. Førstnævnte undersøger neoadjuverende Imfinzi (durvalumab) plus kemoterapi (FLOT) blandt patienter med resektabel, tidligstadie og lokalavanceret gastrisk – og GEJ-kræft, mens sidstnævnte tester neoadjuverende Tecentriq (atezolizumab) plus kemoterapi (FLOT) hos patienter med resektabelt adenokarcinom i spiserør og mavesæk.   

“I KEYNOTE-585 har man valgt at anvende cisplatin som kemo-backbone, som ser ud til at være en mindre god kombinationspartner til immunterapi end FLOT i lokalavanceret sygdom – og vi bruger det heller ikke i Danmark. Det bliver interessant at få mere modne data fra MATTERHORN og DANTE, som netop er designet med en optimal kemo-backbone,” siger Lene Bæksgaard. 

MATTERHORN har for nuværende rapporteret overbevisende data for pCR med en delta svarende til dén, der ses i KEYNOTE-585, men EFS-data er endnu ikke modne. DANTE er ikke helt så langt endnu. 

Kan ikke oversættes

KEYNOTE-585-studiet har inkluderet patienter med tidligere ubehandlet lokalavanceret resektabel gastrisk- eller GEJ-kræft i to kohorter. I primærkohorten blev 804 patienter randomiseret 1:1 til enten neoadjuverende pembrolizumab 200 mg IV Q3W (n= 402) plus kemoterapi (cisplatin plus capecitabin eller cisplatin plus 5-FU; n=402) eller placebo plus kemoterapi i tre serier. Efter kirurgi fik patienterne adjuverende pembrolizumab eller placebo plus kemoterapi Q3W i tre serier efterfulgt af adjuverende pembrolizumab eller placebo Q3W i 11 serier. I en anden mindre kohorte (FLOT-kohorten) blev patienterne randomiseret 1:1 til pembrolizumab plus FLOT (docetaxel, oxaliplatin, leucovorin og 5-FU) eller placebo plus FLOT Q2W i fire serier efterfulgt af kirurgi. Herefter fik de adjuverende pembrolizumab eller placebo plus FLOT i fire serier og så adjuverende pembrolizumab eller placebo i 11 serier. Patienterne var stratificeret efter geografisk region, tumorstadie og kemoterapi backbone.

Studiets primære endepunkter var pCR (BICR), EFS (RECIST 1.1), OS i primærkohorten og sikkerhed. OS blev ikke vurderet statistisk i den endelige analyse, da EFS ikke var positiv i den tredje interimanalyse.

Ved data-cutoff i februar 2024 var den mediane opfølgningsperiode 59,9 måneder i primærkohorten og 58,6 måneder i FLOT-kohorten. I primærkohorten var pCR-raten 13,4 procent med pembrolizumab og kemoterapi versus 2,0 procent med kemoterapi alene (11,4 procent [95% CI 8,0-15,3]). I den endelige analyse var median-EFS 44,4 måneder med pembrolizumab og kemoterapi versus 25,5 måneder med kemoterapi alene (HR=0,81; 95% CI 0,67-0,99), og den mediane OS var henholdsvis 71,8 måneder versus 55,7 måneder (HR=0,86; 95% CI 0,71-1,06). Andelen af grad ≥3 lægemiddelrelaterede bivirkninger (AEs) var sammenlignelig i de to arme (65 procent versus 63 procent).

”Vi ser en markant forskel i pCR-rate, men den kan ikke oversættes til en statistisk signifikant forskel i overlevelse. Det er også set i andre studier, at en højere pCR-rate ikke automatisk afspejler effekt i de hårde endepunkter," siger Lene Bæksgaard. 

I KEYNOTE-585 er der også opgjort samlede outcome for primærkohorten og FLOT-kohorten. Ved at inkludere FLOT-kohorten forbedres outcome marginalt. Patienterne behandlet med pembrolizumab plus kemoterapi (n=502) opnåede en pCR-rate på 14,2 procent, mens den for patienter, som fik kemoterapi alene (n=505) lå på 2,8 procent (11,4 procent [95% CI 8,1-15,0]). Den mediane EFS var henholdsvis 47,0 måneder versus 26,9 måneder (HR=0,80; 95% CI 0,67-0,95), mens den mediane OS ikke var nået (NR) for patienter behandlet med pembrolizumab og kemoterapi versus 55,7 måneder i kemoterapigrupperne (HR=0,86; 95% CI 0,71-1,03).